Definizione di epilessia ed epidemiologia
Fisiopatologia dell'epilessia
Classificazione delle epilessie
Aspetti clinici
Definizione di stato di male con alcune osservazioni
Diagnosi differenziale
Eziologia delle epilessie nell’ adulto
Eeg in epilettologia
Metodiche neuroradiologiche ed altri esami
Prima crisi nell’ adulto:indagini, provvedimenti, follow-up
Provvedimenti in urgenza per lo stato di male
Gestione di una terapia anticomiziale cronica
Cenni di farmacologia degli anticomiziali
Terapia chirurgica dell’ epilessia
Stimolazione vagale
Epilessia e gravidanza
Epilessia e genetica
Bibliografia
Links

DEFINIZIONE DI EPILESSIA ED EPIDEMIOLOGIA:
manifestazioni cliniche transitorie ripetitive, polimorfe, causate da un’ attività elettrica patologica ad alta frequenza e con tendenza al sincronismo espressa da una popolazione di neuroni cerebrali corticali e/o talamici.Se l’ attività patologica interessa contemporaneamente in sincronia l’ intera corteccia di entrambi gli emisferi si parla di epilessia generalizzata. Se invece vengono interessati solo una parte di neuroni corticali l’epilessia è definita parziale. La prevalenza dell’ Epilessia è nei paesi industrializzati di 5-10 casi per 1000, l’ incidenza di 30-50 per 100000 (il doppio se vengono incluse anche le crisi isolate). L’ incidenza tende a diminuire negli ultimi anni per l’ età evolutiva in verosimile rapporto con un miglioramento nell’ assistenza ostetrica e neonatale, e ad aumentare per gli anziani in parallelo con le patologie cerebrovascolari e tumorali.Nell’ adulto l’ incidenza è massima per le crisi parziali soprattutto a sintomatologia complessa e per quelle parziali secondariamente generalizzate.Le crisi primariamente generalizzate si mantengono al di sotto del 30 %.
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CENNI DI FISIOPATOLOGIA DELL’ EPILESSIA:
L’ attività elettrica fisiologica dei neuroni si basa su un potenziale elettrico “di riposo” m( -80 Microvolt). mantenuto dalla pompa ionica Na-K a spese di un consumo energetico. Ioni K vengono concentrati all’ interno della cellula e mantengono una debole tendenza a fuoriuscire attraverso la membrana cellulare semipermeabile sotto la spinta della risultante tra il gradiente di concentrazione (diretto all’ esterno) ed il gradiente elettrochimico (diretto all’ interno per la negatività intracellulare). Esistono canali proteici transmembrana che facilitano il passaggio selettivo degli ioni .L’ apertura dei canali ionici è comandata da variazioni di potenziale elettrico transmembrana ( valore “soglia”) ed anche dall’ azione selettiva per ciascuna tipologia di ione da parte dei diversi neurotrasmettitori. Taluni posseggono azione inibitoria sulla depolarizzazione cellulare incrementando la negatività del potenziale con l’apertura dei canali del Cl o del K,es acido Gamma- Amminobutirrico ( GABA). altri posseggono azione eccitatoria con l’apertura dei canali del Na, es Glutammato. L’ apertura ad opera di un neurotrasmettitore eccitatorio dei canali corrispettivi consente la rapida penetrazione di ioni Na e Ca con conseguente depolarizzazione della membrana neuronale sino al raggiungimento del potenziale-soglia, che a sua volta induce l’ apertura di tutti i canali eccitatori per via fisica ed a questo punto la depolarizzazione prosegue con progressione esponenziale ( potenziale d’ azione). La marcata positività del potenziale transmembrana induce a questo punto, per via fisica, l ‘apertura dei canali del K che trasportano cariche positive fuori dalla cellula e di quelli del Cl che trasportano cariche negative dentro la cellula e, con una progressione molto più lenta, permettono il ritorno al potenziale di riposo . L’ attività neuronale fisiologica è strettamente dipendente dall’ equilibrio di funzionamento tra i neurotrasmettitori eccitatori ed inibitori e dall’ efficienza dei canali ionici.una riduzione dell’ attività inibitoria può generare in un neurone scariche di potenziali d’ azione ripetitivi ad alta frequenza che tendono ad estendersi a tutti i neuroni adiacenti in sincronia con un meccanismo definito “di reclutamento”, con possibilità di periodiche oscillazioni tra fase di eccitamento e di inibizione quando vengono coinvolti determinati recettori del GABA e canali del Ca talamici. La scarica ipersincrona ad alta frequenza o anche l’ attività oscillante coincidono con la crisi clinica, ad esse segue da un periodo di quiescenza elettrica conseguenza dell’ attivazione fisiologica di circuiti inibitori neuronali ma anche del depauperamento durante la crisi delle scorte di ATP di pronta disponibilità e di nerotrasmettitori eccitatori.Il silenzio elettrico neuronale ha un corrispettivo clinico nello stato post-critico.

IMMAGINE DI UN TERMINALE SINAPTICO:



sono raffigurati distribuzione degli ioni sui 2 versanti della membrana neuronale ( in rosso). La metà superiore dell’ immagine illustra una situazione di eccitamento cellulare nel corso del quale si aprono i canali del Na e gli ioni penetrano nel neurone, spinti dalla combinazione di gradiente elettrochimico e gradiente di concentrazione.La metà inferiore illustra invece una situazione di inibizione neuronale, durante la quale un diverso neurotrasmettitore apre i canali del cloro e i corrispettivi ioni, spinti esclusivamente dal gradiente di concentrazione e debolmente contrastati da quello elettrochimico penetrano all’ interno del neurone , incrementano la negatività del potenziale interno e rendono la membrana meno eccitabile.Gli ioni K con la loro distribuzione contribuiscono a mantenere il potenziale di riposo in equilibrio.

Un’ anomalia nell’attività elettrica neuronale può derivare da:

-Alterazioni di concentrazione degli ioni nell’ ambiente extracellulare
-Alterazione del PH extracellulare (una riduzione del PH determina la fuoriuscita dal neurone di ioni K)
-Alterazioni strutturali dei canali di trasporto degli ioni
-Alterato funzionamento della pompa ionica Na-Kda deficit energetico
-Squilibrio tra neurotrasmettitori eccitatori ed inibitori da alterazioni a livello delle vie di sintesi o di catabolismo della molecola.
-alterazioni ormonali(il progesterone aumenta la conduttanza dei canali del Cloro con un conseguente effetto inibitorio, gli estrogeni esattamente il contrario)
Gli stessi meccanismi d’ altra parte vengono sfruttati dai farmaci anticomiziali che hanno lo scopo di far rientrare gli squilibri tra attività eccitatoria ed inibitoria.

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CLASSIFICAZIONE SEMEIOLOGICA DELLE EPILESSIE :
1)EPILESSIE PRIMARIAMENTE GENERALIZZATE:

la scarica ipersincrona ad elevata frequenza coinvolge sin dal suo esordio contemporaneamente i 2 emisferi tramite le connessioni del corpo calloso ed i circuiti dei nuclei “aspecifici “ talamici.Le crisi sono contraddistinte sempre da compromissione della coscienza , che può essere incompleta ( assenza-piccolo male) oppure completa ed accompagnata da fenomeni motori caratteristici ( grande male). CRISI TONICO-CLONICHE GENERALIZZATE ( GRANDE MALE)
CRISI TONICHE
CRISI ATONICHE
CRISI CLONICHE
CRISI MIOCLONICHE
ASSENZE( PICCOLO MALE)
PICCOLO MALE VARIANTE ( MIOCLONICO, ACINETICO)

2)EPILESSIE PARZIALI
la scarica ipersincrona coinvolge solo un gruppo di neuroni corticali e le ripercussioni cliniche sono conseguenza dell’ iperattività e successivamente del silenzio post-critico di un’ area limitata della corteccia.
-EPILESSIE PARZIALI A SINTOMATOLOGIA COMPLESSA:
L’ attività critica si origina frequentemente dal lobo temporale, con minor frequenza da quello frontale.
contraddistinte sempre da una non completa conservazione dello stato di coscienza , accompagnata talora da altri fenomeni dipendenti dall’ area corticale interessata:

a)PSEUDOASSENZE
b)CRISI PSICOMOTORIE( PSEUDOASSENZE ASSOCIATE AD AUTOMATISMI MOTORI)
c)CRISI PSICOSENSORIALI ( PSEUDOASSENZE ASSOCIATE A FENOMENI ALLUCINATORI ELEMENTARI O COMPLESSI)
-EPILESSIE PARZIALI A SINTOMATOLOGIA ELEMENTARE:
contraddistinte da una completa conservazione dello stato di coscienza:
a)CRISI MOTORIE
b)CRISI AFASICHE
c)CRISI SENSITIVE( somatosensoriali,visive, uditive, gustative,olfattive, vestibolari)
d)CRISI POSTURALI
e)CRISI VERSIVE
f)CRISI VEGETATIVE
g)CRISI EMOZIONALI

3)EPILESSIE PARZIALI SECONDARIAMENTE GENERALIZZATE:
la scarica ipersincrona coinvolge al suo esordio una popolazione neuronale limitata e in una fase immediatamente successiva si estende ai due emisferi.
Qualunque crisi parziale può potenzialmente generalizzare evolvendo una crisi tonico-clonica generalizzata ( vecchia definizione di “aura “della crisi).Le crisi parziali secondariamente generalizzate sono , nell’ adulto, notevolmente più frequenti delle crisi primitivamente generalizzate.
a)EPILESSIE IDIOPATICHE O PRIMARIE:
non è dimostrabile un’ alterazione strutturale cerebrale o metabolica alla base della sindrome:
-GENERALIZZATE:piccolo male, piccolo male variante, epilessia mioclonica giovanile, grande male al risveglio
-PARZIALI:epilessia parziale giovanile benigna con punte rolandiche, con parossismi occipitali,epilessia morfeica frontale familiare

b)EPILESSIE SECONDARIE DISMETABOLICHE:
è dimostrabile un’ alterazione del metabolismo congenita collegata alla sindrome

c)EPILESSIE SECONDARIE DA LESIONI STRUTTURALI CEREBRALI:
-GENERALIZZATE:encefalopatie epilettiche di interesse prevalentemente pediatrico (S. DI WEST, s. DI Lennox-Gastault, Epilessia Mioclonica Severa)
-PARZIALI:di interesse più concreto per la neurologia dell’ adulto la sindrome può essere rapportata ad una lesione cerebrale di tipo : malformativo parenchimale e vascolare traumatico, ischemico, emorragico, tumorale, infettivo, cicatriziale.
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ASPETTI CLINICI:
POSSIBILI FATTORI SCATENANTI:
in generale catàmeni,febbre alta comunque superiore a 38 gradi, deprivazione di sonno, abuso etanolico. Per le epilessie del lobo occipitale ed in generale per le epilessie fotosensibili una stimolazione luminosa intermittente specie a bassa frequenza ( 50 Hz) oppure la visualizzazione di un pattern alternato chiaro-scuro es. il sole attraverso uno steccato da un veicolo in movimento o semplicemente una pattern alternato immobile es righe chiare alternate a righe scure presentate su un foglio. Raramente costituisce stimolo scatenante la semplice lettura oppure la concentrazione mentale su un pattern visuo-motorio complesso come un determinato videogioco computerizzato.

CRISI CONVULSIVE GENERALIZZATE TONICO-CLONICHE:
spasmo tonico generalizzato ai 4 AA ed alla muscolatura assiale talora annunciato da un “urlo” conseguente alla rapida involontaria fuoriuscita di aria attraverso il laringe, di 10-20” seguito da scosse cloniche ritmiche SINCRONE ai 4 aa perduranti 10-30”. Morsicatura linguale respiro stertoroso da ipersecrezione bronchiale conseguente ad attivazione parasimpatica ed emissione di bava spesso sanguinolenta.Incontinenza sfinterica.Tachicardia , ipertensione arteriosa, midriasi da attivazione ortosimpatica.Costante stato soporoso o comatoso post-critico perdurante da 10 a 30 min., durante il quale il paz manifesta mialgie diffuse, rialzo enzimi muscolari. Nelle crisi di tipo TONICO o CLONICO è evidenziabile solo la corrispettiva fase.Nelle crisi ATONICHE si verifica l’ improvvisa perdita del tono muscolare al capo che ricade sul tronco, oppure alla muscolatura dei cingoli, con caduta degli AASS o anche caduta a terra con traumi ripetuti in assenza di scosse cloniche. ASSENZA: fenomeno di distacco parziale dall’ ambiente da compromissione incompleta della coscienza.Il Paz presenta deficit marcato o perdita di attenzione, concentrazione, memoria di fissazione non riconosce oggetti, non esegue ordini semplici.L’ esordio è sempre molto rapido ,la durata molto breve, 10-30”, il recupero della coscienza è sempre rapido e completo, ma con amnesia dell’ avvenimento . Possono associarsi movimenti involontari di chiusura degli occhi o scosse miocloniche alla muscolatura facciale o al cingolo scapolare, automatismi motori elementari buccali o alle dita, talora caduta a terra (“mioclono negativo”)

CRISI GENERALIZZATE MIOCLONICHE:
la mioclonia è definibile come una scossa muscolare di breve durata a presentazione irregolare per ritmicità e morfologia, che interessa gruppi muscolari isolati, oppure più gruppi muscolari a distribuzione focale oppure bilaterale, simmetrica, sino alle mioclonie massive generalizzate estese all’ intera muscolatura dei 4 AA .Possono costituire un fenomeno fisiologico, es mioclonie ipniche all’ addormentamento,o rientrare nel quadro clinico anche di patologie dismetaboliche o tossiche non epilettiche.Le crisi epilettiche miocloniche sono più frequenti in patologia pediatriche. Nell’ adulto le mioclonie possono costituire manifestazione di epilessia generalizzata primaria: mioclonie a presentazione simmetrica o asimmetrica, prevalentemente al risveglio mattutino, esacerbate da deprivazione di sonno o assunzione di alcoolici,spesso non associate a perdita di coscienza, spesso interpretate come “barcollamenti” o “soprassalti” ad uno stimolo improvviso, frequentemente scatenate da stimolo luminoso intermittente, associate ad una brevissima perdita di contatto con l’ ambiente.Possono associarsi crisi tonico-cloniche generalizzate sia nel quadro di una generalizzazione di un cluster di scosse miocloniche, sia come fenomeno isolato.

CRISI PARZIALI A SINTOMATOLOGIA COMPLESSA:
Il focolaio epilettogeno si localizza più frequentemente a livello del lobo temporale , con frequenza inferiore a livello frontale e solo eccezionalmente in altra sede. E’ sempre presente compromissione parziale dello stato di coscienza, con un esordio più lento, sfumato rispetto alle assenze vere.La durata può essere maggiore sino a 3 min. ed il recupero della coscienza più graduale.Sempre amnesia per l’ accaduto. Durante la crisi il Paz non esegue o esegue in modo incerto ordini semplici, non riesce a denominare oggetti, presenta compromissione della memoria di fissazione. Possono coesistere (crisi psicomotoria)automatismi motori elementari,es masticazione, suzione, schiocco delle labbra, schiocco delle dita o complessi es ripetizione di una parola o una frase, movimenti stereotipati di grattamento, palpazione,abbottonatura/sbottonatura, sino ad automatismi di deambulazione o ad esecuzione di compiti motori abitualmente eseguiti dal paziente. Possono coesistere ( crisi psicosensoriale) fenomeni visivi illusori ( percezione di oggetti distorta rispetto al reale),allucinatori ( percezione di oggetti inesistenti) elementari o più comunemente complessi ,allucinatori uditivi elementari o complessi ,vestibolari,olfattivi ( percezione di odori generalmente sgradevoli spesso con un aroma “di bruciato”,”buccia d’ arancia”, “spuntatura di matita”), gustativi(sapori generalmente sgradevoli, spesso “metallici”), cenestesici NELLA FASE POST-CRITICA spesso si evidenzia solo un modesto rallentamento ideomotorio, perplessità e stato confusionale.

CRISI PARZIALI A SINTOMATOLOGIA ELEMENTARE:
Si contraddistinguono per l’ assenza di una compromissione dello stato di coscienza, il Paz riesce a ricordare l’ accaduto esegue ordini semplici riconosce oggetti la memoria di fissazione è intatta.Le crisi presentano esordio molto rapido, perdurano da 10-20 “ sino a 1-3 minuti, le manifestazioni cliniche possono essere motorie ( Jacksoniane) anche localizzate ad un intero emilato o migranti ( “marcia Jacksoniana”),posturali (gli arti spesso in entrambi i lati vengono forzati involontariamente in una determinata postura), versive ( deviazione controlaterale rispetto alla crisi di capo e globi oculari spesso associata ad abduzione dell’ arto superiore “osservato”),afasiche ( afasia isolata con caratteri aspecifici) sensitive ( allucinazioni uditive o visive, elementari nella forma di suoni, luci colorate o più frequentemente complesse, nella forma di voci ,scene di oggetti o di persone, olfattive, gustative - odori e sapori come sovradescritti- vertiginose,somatosensoriali-parestesie ad un emilato o illusioni di spostamento o compressione degli arti o il volto di un emilato), vegetative ( sensazione epigastrica indefinibile associata o meno a fenomeni gastrointestinali quale nausea, vomito o urinari, o a vasodilatazione o orripilazione;enuresi associata a lieve interruzione del contatto, talora semplice enuresi notturna in età pediatrica non spiegata da problematiche psicogene), affettive(manifestazioni affettive non motivate dalle circostanze ,sensazioni di “Deja Vu”, di ansia intensa, di paura , di benessere , di colpa,riso inspiegabile, un ‘ immagine o un’ idea che si manifesta con spiccata intensità soggettiva in un paziente che non abbia mai presentato problematiche di tipo ossessivo),mnesiche ( impossibilità a memorizzare dati recenti e lacuna nella memoria a breve termine di varia estensione)
NELLA FASE POST-CRITICA la funzione interessata dalla crisi si presenta deficitaria ( es paresi di Todd) per un certo periodo.Il deficit pur transitorio non necessariamente è lieve: l’ afasia può essere globale, il deficit motorio un’ emiplegia.Talora la fase critica è estremamente fugace ed è protratta quella deficitaria per cui è difficoltosa la diagnosi differenziale con un TIA.

CRISI PARZIALI SECONDARIAMENTE GENERALIZZATE:
una crisi parziale talora ricordata dallo stesso paziente (“aura” della crisi) o riferita dai testimoni,che evolve in un tempo successivo in una crisi tonico-clinica generalizzata.



ILLUSTRAZIONE: esempio di assenza .La semeiotica della “pseudoassenza” è molto simile , se si eccettua la minor incidenza di scosse facciali e la maggior incidenza di automatismi semplici o complessi.
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DEFINIZIONE DI STATO DI MALE con alcune osservazioni:
condizione in cui una crisi epilettica di qualunque tipo si protrae oltre 30 minuti, oppure più crisi distinte sono intervallate da periodi in cui non vi è un recupero dello stato di coscienza, il tutto esteso sempre per 30 minuti .Revisioni cliniche ed epidemiologiche recenti tendono a ridimensionare questo periodo, ed a considerare adeguati per la diagnosi soli 10-15 minuti .Tale osservazione trova concreti giustificativi nel fattore prognostico drammaticamente peggiorativo qualora uno stato di male tonico-clonico generalizzato si protragga per periodo eccessivo ( vedi oltre) e dalla consequenziale opportunità di una terapia aggressiva e precoce per quanto possibile.Non estranee, peraltro, possono risultare considerazioni legate alle pressioni ambientali per “fare qualcosa”in ogni caso per un paziente acuto con curiosa e poco lungimirante scotomizzazione degli effetti collaterali possibili di una terapia farmacologia parenterale comunemente foriera di ripercussioni cardio-respiratorie. Occorre in ogni caso ricordare che il buon senso deve essere la nostra guida. Plurime crisi epilettiche recidivanti senza soluzione di continuità sono semplicemente condizione necessaria e sufficiente per una diagnosi di stato di male. Un’ eventuale ingannevole brevità di questa condizione può e deve anche essere considerata irrilevante in rapporto ai tempi canonici testè citati purchè sia rispettata l’ evidenza di più crisi epilettiche recidivanti senza recupero dello stato di coscienza intervallare. Capovolte le prospettive,una crisi epilettica isolata di qualunque tipo, anche soggettivamente impressionante per gli osservatori e per il medico non specialista , con stato post- critico protratto associato a possibili deficit neurologici temporanei anche gravi come descritto in precedenza non è sufficiente a configurare stato di male , è destinata ad esaurirsi spontaneamente senza conseguenze permanenti pertanto una terapia farmacologia non ha alcuna finalità se non di esporre il Paziente agli effetti collaterali del farmaco , non irrilevanti soprattutto se si tratta di benzodiazepine e se il Paziente possiede ridotte capacità di metabolizzazione. L’ astensione terapeutica richiede coraggio e consapevolezza, oltre che cultura,un pizzico di polso(ovvio che le risposte negative, il “no” l’ “aspettiamo” suonano poco soddisfacenti a tutti noi, anche per gli addetti ai lavori), ma tale decisione scomoda verosimilmente etichettabile allo stato degli eventi come impopolare ed inelegante se è concretamente motivata e supportata da anamnesi ed esame obiettivo esaustivi costituisce per il Paziente l’ opzione scientificamente e coscientemente migliore.

CLASSIFICAZIONE SEMEIOLOGICA DELLO STATO DI MALE :
puo essere considerata sovrapponibile esattamente alla classificazione semeiologica delle crisi.Di maggior significato pratico è la seguente classificazione semplificata che pone in primo piano le ripercussioni cliniche
1)STATO DI MALE TONICO CLONICO GENERALIZZATO
2)STATO DI MALE NON CONVULSIVO
a) di tipo generalizzato ( stato d’ assenza ,prevalente in età pediatrica)
b) di tipo parziale ( crisi parziali complesse recidivanti)
3)EPILESSIA PARZIALE CONTINUA:crisi parziali a sintomatologia elementare subentranti

IMPLICAZIONI E RIPERCUSSIONI DELLO STATO DI MALE
Importante l’ inquadramento dello stato di male generalizzato tonico-clonico, massima emergenza neurologica in considerazione delle gravi alterazioni fisiopatologiche cerebrali e sistemiche.Lo stato di male non–convulsivo determina talora problemi di diagnosi differenziale con stati confusionali a diversa patogenesi , dismetabolica, esotossica, vascolare, farmacologica e con patologie psichiatriche.Oltre alla ricerca di markers obiettivi di comizialità es automatismi è dirimente l’ EEG.Lo stato di male parziale o comunque non convulsivo costituisce emergenza neurologica essenzialmente per la possibilità di evoluzione a stato di male tonico-clonico generalizzato, pur necessitando di provvedimenti terapeutici assai meno aggressivi rispetto a quest’ ultimo.
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DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
CRISI GENERALIZZATE:

Crisi tonico-clonica generalizzata:
a)sincope convulsiva: solitamente si manifesta in ortostatismo e spesso il paz si è appena alzato in piedi,esiste uno stimolo vagotonico ( esperienza stressante, dolore,venopuntura minzione o alvo specie nelle ore notturne ), può esistere una situazione di ipotensione di base o ipoglicemia o terapia antiipertensiva , antiaritmica o ipoglicemizzante, il Paz riferisce prodromi tipo sensazione di mancamento, vertigine, nausea, ( da differenziare con una crisi parziale vegetativa secondariamente generalizzata) , fame intensa in caso di ipoglicemia,la progressione è piuttosto graduale e lontana dalla subitaneità della crisi vera, le scosse cloniche sono 2-4 soltanto , la ripresa della coscienza è rapida in clinostatismo, non esiste stato confusionale post-accessuale, il paziente è pallido , ipoteso , con polso piccolo (iperteso e tachicardico nella crisi comiziale), le pupille sono normali ( spesso midriatiche nella crisi comiziale)ma in crisi ipoglicemica può evidenziarsi midriasi associata tremori diffusi , tachicardia da attivazione ortosimpatica
b)Pseudocrisi su base isterica: prevalentemente nell’ adolescente e nell’ adulto,precedenti anamnestici psichiatrici, esperienza emotivamente stressante quale fattore scatenante ,costante presenza di testimoni,,esordio molto più graduale rispetto alla crisi vera, durata superiore a 5 minuti, movimenti degli arti spesso aritmici ed asincroni tra i 2 emilati ( ma movimenti di pedalamento degli arti inferiori specie se notturni e di breve durata possono essere espressione di crisi parziale del lobo frontale), talora finalizzati ad un tentativo di liberarsi dai soccorritori oppure ad afferrare gli arti o gli abiti di questi, comunque con aspetti “dimostrativi”, movimento ritmico a tipo “scossa “ sproporzionatamente accentuato a livello del bacino
( ma un’ attività ritmica del bacino che mimi un atto sessuale può essere causata anche da una crisi comiziale del lobo frontale);
ancor più attendibili per escludere comizialità movimenti di rotolamento del corpo in entrambe le direzioni, urla e vocalizzazioni durante l’ intera durata dell’ episodio in contrapposizione all’ “urlo “ iniziale della crisi vera, decorso fluttuante della pseudocrisi con interruzioni dell’ attività motoria, decorso fluttuante dello stato di coscienza con pieni recuperi durante i quali il Paz può rispondere a tono, eseguire ordini semplici, riconoscere oggetti.
E’ generalmente assnte la midriasi come altri segni di attivazione vegetativa. Lo stato post critico può essere completamente assente con recupero della normalità psichica e neurologica completo e rapidissimo, o viceversa protratto per ore ma con caratteristiche piuttosto diverse da quello susseguente ad una vera crisi di grande male, prevalentemente con aspetti di un sonno non agitato , di profondità costante, senza parziali recuperi spontanei che sfumino in stato confusionale, generalmente e sorprendentemente areattivo a stimoli algici con parametri cardiocircolatori e respiratori perfettamente normali.
Anche una crisi di pianto nel post-critico è fortemente suggestiva per una patogenesi isterica con debita eccezione per l’ età pediatrica per la quale peraltro l’ isterismo presenta un’ incidenza piuttosto esigua.
E’ importante rilevare che se da un lato l’ assenza di rapide modificazioni di pressione o frequenza cardiaca suggerisce una patogenesi isterica, la presenza di marcatevariazioni di tali parametri nell’ arco di pochi minuti nel corso della crisi o del post-critico suggerisce una revisione della diagnosi a parità di ogni ulteriore considerazione e supporta una patogenesi epilettogena qualora non possa essere spiegata da ulteriori fattori contingenti, es un effetto iatrogeno.


E’ importante tener conto che soggetti epilettici con patologie della personalità possono presentare crisi comiziali alternate a pseudocrisi, e l’ approccio terapeutico deve essere naturalmente differenziato per ciascuna manifestazione.

CRISI ATONICHE :
a)Da differenziare rispetto a cataplessia : il fattore scatenante della risoluzione del tono muscolare è una intensa emozione, solitamente una risata protratta, la caduta avviene “a scatti” , il soggetto mantiene sempre contatto con l’ ambiente e consapevolezza di cadere.Coesistono nel sonno notturno paralisi del risveglio e dell’ addormentamento, possibili automatismi esclusivamente all’ addormentamento.Narcolessia con sonnellini diurni incontrollabili, brevi e soggettivamente riposanti. Documentabile ad EEG-poligrafia durante il giorno riduzione di latenza della fase di sonno REM associato ad aspecifica anomala deframmentazione del sonno notturno
b) da differenziare rispetto a drop attacks da insufficienza vertebro-basilare.Coesistenza di ulteriori segni e sintomi di interessamento vertebro-basilare, presenza di fattori di rischio vascolare , fascia di età notevolmente più avanzata , EEG privo di alterazioni epilettiformi.
ASSENZA :
a) lipotimia: l’ assenza si manifesta quasi esclusivamente in età infantile, l’ esordio è molto rapido , inatteso indipendentemente dalla postura e la durata inferiore a 10-20”, nella lipotimia l’ esordio è graduale spesso con fattori scatenanti ed in ortostatismo, non si evidenzia un distacco completo dall’ ambiente circostante ,non si evidenziano scosse muscolari facciali o agli AASS né automatismi elementari,la durata dell’ episodio può superare il minuto, pronta regressione dei sintomi in clinostatismo.
b) crisi ipoglicemica all’ esordio. V. sopra.

CRISI PARZIALI COMPLESSE:
da differenziare soprattutto con le lipotimie e le crisi ipoglicemiche, v. sopra. E’ d’ aiuto soprattutto l’ esordio molto rapido indipendente da un fattore scatenante o dalla postura o dal digiuno, la maggior frequenza rispetto alle assenze vere di automatismi anche complessi , la possibile presenza di fenomeni allucinatori, il distacco dall’ ambiente più accentuato e protratto, la persistenza di un modesto stato confusionale post-critico .

CRISI PARZIALI ELEMENTARI:
a)da differenziare con episodi cerebrovascolari transitori. Il dubbio è concreto in caso di crisi afasiche , sensoriali, vertiginose oper le crisi “somato-inibitorie”la cui veridicità clinica ha trovato recente conferma, per le quali un danno corticale “irritativo “ si manifesta con sintomi sovrapponibili a quelli di un danno di tipo ischemico.
L’ esordio delle crisi è generalmente molto più rapido così come la regressione, e la durata è inferiore a 1-2 minuti contro gli oltre 5-10 di un TIA.Spesso si associano crisi parziali di tipologia differente per le quali obiettivamente non sussistono dubbi es crisi motorie o pseudoassenze. Esistono fattori di rischio cerebrovascolare non presenti necessariamente in un epilettico, anche se spesso una crisi parziale costituisce modalità d’ esordio di un infarto embolico ,una trombosi della carotide o di una piccola emorragia in sede atipica .L’ EEG è dirimente.
b)da differenziare con un’ aura emicranica:i fenomeni visivi, sensoriali e talora i disturbi del linguaggio presentano esordio più sfumato, seguono una progressione caratteristica e perdurano generalmente 10-20 minuti contro 1-2 minuti di una crisi.Segue cefalea pulsante ed il corteo sintomatologico vegetativo d’ accompagnamento.
c)da differenziare con Amnesia Globale Transitoria, riguardo alla crisi mnesiche. Nell’ AGT la durata del deficit si protrae ore , nella crisi 1-2 minuti.Il contatto con l’ ambiente rimane perfettamente conservato ,le funzioni intellettive superiori e le funzioni simboliche rimangono intatte come la memoria anagrafica ed a lungo termine mentre nella crisi è generalmente associata una sfumata compromissione del contatto.Nell’ AGT è presente , stereotipata, la triade ansia-deficit selettivo mnesico a breve termine-perseverazione dei medesimi quesiti , quadro patognomonico.
d) da differenziare con gli attacchi di panico, riguardo alle crisi emozionali.Il maggior fattore discriminante è la modalità d’ esordio e di cessazione e la durata ,l ’ attacco di panico presenta esordio più graduale e durata superiore a 10 minuti,remissione altrettanto sfumata, si associano sintomi quali oppressione toracica, tachipnea, nausea.

e)Da differenziare con le allucinazioni complesse da psicosi(riguardo alle crisi uditive),da lesioni troncali (“allucinosi peduncolare”)e conseguenti a quadri degenerativi a tipo “Diffuse Lewy Body Disease” (riguardo alle crisi visive ):queste sindromi si differenziano globalmente per la minor subitaneità d’ esordio e di remissione del fenomeno allucinatorio, per la durata nettamente superiore (anche oltre 30 minuti sino ad ore rispetto ai 20”-2 minuti max delle crisi ),per l’ insorgenza prevalentemente notturna con percezioni relativamente statiche in genere di persone o animali presenti nella stanza , immobili ( Diffuse Lewy-Body disease) per la coesistenza di una sintomatologia dissociativa, paranoide o semplicemente di un delirio lucido strutturato , spesso stereotipato e monotematico con aspetti di “finalizzazione”, “consiglio” o “commento “ delle voci percepite e l’ assenza di critica dei fenomeni( psicosi), di segni extrapiramidali e stato confusionale fluttuante( Diffuse Lewy Body disease), di segni neurologici troncali e fattori di rischio cerebrovascolare ( allucinosi peduncolare)
f)Da differenziale con fenomeni parossistici del sonno : movimenti periodici degli arti ( tonici, bilaterali, perduranti 5-20 “ in contrapposizione ai movimenti fasici ed alle scosse cloniche delle crisi , spesso in configurazione simile al riflesso di triplice retrazione ed associati anamnesticamente all sindrome delle gambe senza riposo) , fenomeni di pavor o l’ equivalente “incubo” dell’ adulto ( prima fase del sonno, pianto o agitazione inconsolabili con emissioni sterotipate, protratti per alcuni minuti durante i quali il Paziente mostra di non mantenere il contatto, in contrapposizione alla estrama subitaneità , brevità, ipercinesia talora apparentemente violenta e rapida esauribilità di crisi ipercinetiche notturne del lobo frontale.L’ EEG in Polisonnografia o meglio video-polisonnografia è dirimente.

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EZIOLOGIA DELLE EPILESSIE SECONDARIE IN ETA’ ADULTA:

CONSIDERAZIONE PRATICA SULLA PATOGENESI IN FUNZIONE DELL’ ETA
In età pediatrica le epilessie primitivamente generalizzate possono essere in egual proporzione primarie, o secondarie a patologie dismetaboliche o strutturali, egualmente le epilessie parziali possono avere patogenesi primaria o secondaria in egual proporzione.Nell’ epilessia ad esordio oltre i 20 anni le forme primitivamente generalizzate sono meno frequenti in assoluto ( meno del 30%) e sono prevalentemente forme primarie oppure secondarie a malattia congenita o a patologia dismetabolica/tossica, mentre le epilessie parziali e parziali secondariamente generalizzate sono quasi sempre secondarie a lesione strutturale cerebrale. Tale osservazione appare ancor più fondata nelle epilessie ad esordio nell’ anziano.
Da queste considerazioni si desume l’ importanza di diagnosticare correttamente nell’ adulto un Epilessia Parziale (o ad esordio parziale), possibile epifenomeno di una lesione strutturale cerebrale con notevoli implicazioni prognostiche e terapeutiche, in contrapposizione ad un epilessia primitivamente generalizzata solitamente espressione di un fenomeno ormai cronicizzato e sostanzialmente irreversibile.
Inoltre l’ approccio terapeutico è differente considerato che taluni farmaci indicati per le epilessie parziali e parziali seocndariamente generalizzate possono peggiorare il quadro clinico di un’ epilessia primitivamente generalizzata.Infine il riconoscimento di un’ origine parziale per la crisi e la precisazione semeiologica concorrono a formulare la diagnosi di sede del focus in funzione di un’ eventuale terapia chirurgica quando indicato.

EZIOLOGIA DELLE EPILESSIE GENERALIZZATE SECONDARIE:
Malattie metaboliche da accumulo, encefalopatie mitocondriali,malformazioni cerebrali congenite,facomatosi ,malformazioni corticali anomalie della migrazione neuronali,esiti di sofferenza prenatale/perinatale.

EZIOLOGIA DELLE EPILESSIE SECONDARIE PARZIALI E PARZIALI SECONDARIAMENTE GENERALIZZATE:
le patologie congenite sovradescritte alla base delle epilessie generalizzate possono esprimersi anche con crisi parziali, ma le cause più frequenti di una focalità epilettogena sono le seguenti:
MALFORMAZIONI VASCOLARI corticali o talamiche ( Malformazioni arterovenose,Angiomi Cavernosi, Angiomi venosi)
TUMORI: una crisi ex-novo deve indurre il sospetto di tumore soprattutto nell’ adulto o nell’ anziano, assai meno comunemente nel giovane adulto. l’ esordio sintomatologico con una crisi epilettica è più comune per i tumori a localizzazione corticale o adiacenti alla corteccia soprattutto in sede frontale e temporale , sia benigni ( Meningiomi-adulto ed anziano) che a grado variabile di malignità (Oligodendrogliomi ,Gangliocitomi-Giovane adulto), che maligni (soprattutto metastasi, ad elettiva localizzazione corticale –carcinomatosi e linfomatosi meningea ).Meno frequentemente per Linfomi ed Astrocitomi l’ esordio sintomatologico è rappresentato da una crisi comiziale

TRAUMI CRANICI: sia a breve distanza di tempo dal trauma che a distanza di mesi o anni, in quest’ ultimo caso il fattore irritativo è rappresentato da una cicatrice gliale.Il rischio di crisi è moderato e statisticamente significativo solo per un arco di 2 anni per traumi di entità moderata (perdita di coscienza o amnesia perduranti da 30 min sino a 24 ore e/o frattura cranica), Il rischio è elevato, senza limiti temporali in caso di perdita di coscienza o amnesia protratte oltre 24 ore, ematoma subdurale oppure contusione parenchimale, oppure in caso di crisi epilettica lesionale precoce ( concomitante al trauma o comunque esordita a distanza di tempo inferiore a 7 giorni).

MALATTIE CEREBROVASCOLARI:
-emorragie cerebrali intraparenchimali quando localizzate in sede ATIPICA (centro semiovale, corona radiata),per la contiguità alla corteccia.L’ emorragia subaracnoidea esordisce più comunemente con una sincope, ma nel 10% c.a. dei casi si manifesta con crisi comiziali.
-L’ ictus costituisce la causa più frequente di crisi comiziali nell’ anziano sia riguardo alla fase acuta, soprattutto ictus ad origine cardioembolica e microembolizzazioni conseguenti a trombosi della carotide interna, sia a distanza di tempo dall’ evento acuto in conseguenza di gliosi cicatriziale.
-La trombosi dei seni venosi cerebrali può esordire nel giovane adulto specie se con fattori di rischio-sesso femminile, terapia estroprogestinica , gravidanza, positività Ab anti-fosfolipidi o altre problematiche da ipercoagulabilità- come crisi isolate o stato di male tonico-clonico generalizzato.
MALATTIE INFETTIVE:
Encefaliti ad eziologia batterica o virale, in particolare l’ encefalite herpetica nell’ anziano ha localizazione elettiva nei lobi temporali e frontali e può esordire con crisi parziali e turbe del comportamento, spesso con uno scarso corteo sintomatologico sistemico d’ accompagnamento . Encefalite da HIV e tutte le complicanze cerebrali dell’ AIDS conclamato, encefalite da CMV.Molto più raramente nell’ adulto una crisi comiziale costituisce la sintomatologia d’ esordio di una meningite.
-Esistono poi situazioni cliniche contingenti, temporanee che possono dar luogo a crisi epilettiche di vario tipo ma non costituiscono elemento sufficiente per formulare una diagnosi di epilessia :

iponatriemia, ipocalcemia, ipoglicemia, ipossiemia,convulsioni febbrili ,encefalopatia ipertensiva,gestosi del III trimestre, deficit di vitamina B6 nei neonati, diabete scompensato con chetoacidosi o iperosmolarità plasmatica, etilismo o deprivazione di alcoolici in etilista, intossicazione da oppiacei o deprivazione di questi, intossicazione da cocaina, fenilciclidina, ketamina, sovradosaggio di farmaci (xantine, anestetici locali,clozapina,neurolettici di prima generazione in particolare “a bassa potenza”,antistaminici,triciclici, bupropione, Aciclovir,Litio,ciprofloxacina,beta-lattamici, metronidazolo, isoniazide,Oppioidi, tramandolo,ciclosporina,ciclofosfamide)

MIOCLONIE A PATOGENESI NON EPILETTICA:
non posseggono correlato EEG poiché il generatore si localizza verosimilmente a livello della Formazione Reticolare del Tronco Encefalico. Non sono associate ad alterazioni del contatto con l’ ambiente:Mioclonie ipniche fisiologiche dell’ addromentamento ( talora associate alla sensazione di “caduta nel vuoto”), mioclonie patologiche nell’ Uremia, nell’ Encefalopatia Porto-Sistemica,nell’ Encefalopatia Paraneoplastica, nella chetoacidosi diabetica, nell’ ipertiroidismo,in patologie eredofamiliari ( mioclono familiare alcool-sensibile) in varie intossicazioni farmacologiche ( Litio, Xantine)
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EEG IN EPILETTOLOGIA

L’ EEG è una metodica che registra le variazioni di potenziale in funzione del tempo nella corteccia cerebrale , condotte attraverso la scatola cranica. L’ alterazione elettrofisiologica di valore generale per la diagnosi di epilessia è il grafoelemento di forma aguzza : punta ( se di durata inferiore a 70 msec.), onda aguzza ( durata compresa tra 70 e 200 msec.), complessi ed attività punta-onda ( punta seguita da onda lenta) o polipunta-onda.
Ogni paziente che presenti anche una crisi isolata o un quadro clinico dubbio ( v. “diagnosi differenziale”) deve essere sottoposto di routine ad EEG.
L’ EEG permette di orientare la diagnosi con una buona approssimazione ma non con una formula di certezza: circa il 0.7 % degli adulti e sino al 2.8 % dei bambini rivelano anomalie EEG epilettiformi focali o generalizzate senza aver mai presentato episodi comiziali.
La frequenza è più elevata nei pazienti affetti da cefalea vasomotoria.

In contrapposizione, alla comparsa di una crisi comiziale in un adulto corrispondono anomalie epilettiformi ad un primo EEG solo nel 40 % dei casi, spesso è necessario ripetere l’ esame più volte.
L’ esame è più sensibile ed attendibile se viene eseguito entro 24 ore dalla crisi.
Può essere eseguito in veglia, quale screening, oppure in siesta dopo deprivazione di sonno, queste ultime entrambe condizioni slatentizzanti un’ attività cerebrale epilettogena.
Durante l’ esecuzione dell’ EEG in veglia vengono eseguite manovre “attivanti” , iperpnea e stimolazione luminosa intermittente, con lo scopo di slatentizzare un’ attività epilettogena.
E’ comunque poco probabile che un esame EEG di routine nell’ adulto riesca a localizzare e documentare un fenomeno critico clinico,se si eccettuano le registrazioni durante Stato di Male quasi sempre è indispensabile estrapolare conclusioni da fenomeni elettrofiosiologici intercritici.
L’ EEG fornisce il proprio contributo per la diagnosi specifica di epilessia per la diagnosi di Stato di Male in casi clinicamente dubbi, es stato di male non-convulsivo, in diagnosi differenziale tra crisi comiziali , sincopi e fenomeni psicogeni, per la differenziazione tra epilessie parziali ( alterazioni focali) e generalizzate ( alterazioni bilaterali , simmetriche e sincrone a carico di entrambi gli emisferi cerebrali),per il monitoraggio della risposta ad una terapia, per la diagnosi di forme di epilessia caratteristiche: nel Piccolo Male è patognomonica l’ attività punta-onda diffusa a 3 cicli/sec., ed è slatentizzata dall’ iperpnea.Nell’ epilessia mioclonica l’ attività irritativa è rappresentata da complessi punta-onda e polipunta-onda a frequenza variabile,le polipunte sincrone con le mioclonie , ed è slatentizzata dalla stimolazione luminosa. L’ epilessia fotosensibile in generale è slatentizzata dalla stimolazione luminosa intermittente. L’ epilessia parziale Benigna infantile presenta un quadro caratteristico di punte focalizzate più evidenti durante il sonno.

Importante per la differenziazione tra epilessia morfeica ed i fenomeni parossistici del sonno a diversa patogenesi è la metodica di EEG in polisonnografia e video-polisonnografia.




-a sinistra : quadro EEG di epilessia parziale motoria all’ emisoma sn , nella forma di onde aguzze focalizzate sui settori centrali dell’ emisfero destro
-a destra :quadro EEG di epilessia generalizzata nella forma di complessi punta-onda e polipunta-onda a disposizione bilaterale, simmetrica e sincrona sui 2 emisferi.
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METODICHE NEURORADIOLOGICHE ED ALTRI ESAMI:
Tutti i soggetti con crisi epilettiche esordite nell’ età adulta devono essere sottoposti NECESSARIAMENTE ad esami neuroradiologici, considerata l’ elevata frequenza di crisi secondarie a lesioni strutturali cerebrali.Una TC cerebrale senza mezzo di contrasto costituisce esclusivamente una metodica di screening. Una TC o RM cerebrale con mezzo di contrasto sono indispensabili per la precisazione di possibili malformazioni vascolari o microlocalizzazioni secondarie, di lesioni strutturali temporali ( sclerosi mesiale ippocampale) corticali e comunque per l’ approfondimento di un quadro TC di base dubbio.

Alcuni ESAMI EMATOCHIMICI possono risultare utili per la diagnosi differenziale in particolare con forme psicogene ed episodi sincopali, anche se presentano scarsa specificità per l’ epilessia:
-Nelle crisi Tonico-Cloniche generalizzate si verifica frequentemente un incremento del CPK e degli altri enzimi muscolari.
-Nelle crisi Tonico Cloniche generalizzate e nelle crisi parziali ad origine temporale ( in genere Parziali complesse o Parziali elementari di tipo Vegetativo,Uditivo, Vertiginoso,Olfattivo, Gustativo) E’ segnalato un incremento della Prolattina nelle ore immediatamente successive a ciascuna crisi. La normalità del parametro non esclude comunque l’ ipotesi comiziale.
-Il dosaggio del D-Dimero in urgenza può supportare la diagnosi di trombosi dei seni venosi cerebrali concomitante a crisi comiziali nell’ adulto con fattori di rischio. Il parametro possiede ovviamente valore aspecifico, deve essere supportato da riscontro neuroradiologico e clinico-anamnestico. E’ più utile per una diagnosi di esclusione. Una Trombosi dei seni venosi cerebrali è assai improbabile se il livello del D-Dimero è inferiore a 0.6.
-Elevati livelli di ammoniemia o di acido lattico plasmatici sono riscontrabili in alcune malattie metaboliche congenite o disfunzioni metaboliche che trovano nell’ epilessia una possibile prima espressione.
- Taluni anticomiziali, antidepressivi e neurolettici in terapia cronica possono manifestare un effetto paradosso peggiorativo tramite incremento dell’ ammoniemia ( valproato) o una SIADH ( Oxcarbazepina, Carbamazepina, antidepressivi triciclici o SSRI, neurolettici)

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APPROCCIO A PAZIENTI CON PRIMA CRISI COMIZIALE IN ETA’ ADULTA:
PUNTI DA PRECISARE
A)Si tratta di crisi epilettiche?
b)E’ epilessia parziale o generalizzata?
c)E’ un’ epilessia primaria o secondaria a lesioni strutturali/tossiche/dismetaboliche?
Opportuna la raccolta di un’ anamnesi fisiologica e patologica remota,anamnesi farmacologica, dati inerenti ad abitudini voluttuarie , deprivazione di sonno, esposizione a stimoli luminosi intermittenti compresi videogames , schermi di computer.Devono essere eseguiti EEG e gli esami neuroradiologici sopra riportati.
Studio dei parametri ematochimici citati in precedenza.

FOLLOW-UP:

SE L’ EPILESSIA E’ SECONDARIA:
Se è localizzata un’ eziologia organica si procederà al trattamento specifico della patologia di base ed all’ introduzione di profilassi anticomiziale. Il periodo di tempo durante il quale mantenere la copertura è ampiamente variabile in funzione degli esiti del trattamento e delle prevedibili ripercussioni sull’ eccitabilità corticale ( es cicatrice chirurgica), della risposta alla terapia ,della necessità o meno di una politerapia per contenere le crisi, degli effetti collaterali, dell’ evoluzione del quadro EEG.

SE L’ EPILESSIA E’ PRIMARIA:
Un soggetto che ha presentato una crisi epilettica isolata NON NECESSARIAMENTE E’ EPILETTICO NON NECESSARIAMENTE NECESSITA DI PROFILASSI ,in particolare se la crisi è un epifenomeno o complicanza di abuso etanolico , sovradosaggio farmacologico o deprivazione di alcool o droghe d’ abuso.

TRATTARE O NON TRATTARE DOPO LA PRIMA CRISI?
Due crisi vengono considerate DISTINTE se insorgono ad intervallo superiore a 24 ore.Le crisi che si susseguono in uno stato di male non vengono pertanto considerate distinte.
La probabilità di recidiva di crisi epilettiche nell’ adulto è dell’ 85 % per un soggetto che abbia presentato 2 crisi epilettiche distinte nella propria vita, più frequentemente la recidiva si manifesta entro 6 mesi dall’ ultima crisi. In una soggetto che abbia presentato invece una crisi isolata la probabilità di recidiva oscilla dal 10 % circa (limite sul quale, soprattutto, un’ eventuale profilassi anticomiziale non ha alcuna influenza) sino al 60 %.

PARAMETRI SIGNIFICATIVI RIGUARDO A POSSIBILITA’ DI RECIDIVA DOPO PRIMA CRISI:
in ordine decrescente di importanza: A) presenza di lesioni strutturali cerebrali specie se esiste un lasso di almeno 7 giorni tra evento acuto e crisi ( crisi lesionale tardiva)
B) Presenza di alterazioni focali all’ esame neurologico
C) Presenza di ritardo mentale o dati anamnestici di encefalopatia prenatale/perinatale
D) Quadro EEG ricco di alterazioni a significato epilettiforme a localizzazione focale oppure attività punta-onda diffusa.
E) Esordio delle crisi durante il sonno fisiologico.
F) Esordio delle crisi nella forma di stato di male oppure crisi parziali o parziali secondariamente generalizzate.
G) esordio con più di una crisi nelle 24 ore.
H) Paresi di Todd .
I) Familiarità per epilessia.

Occorre poi considerare qualche aspetto contingente, es la probabilità che un’ ulteriore crisi epilettica possa determinare gravi ripercussioni conseguenti alla perdita di coscienza ,es se il soggetto è impegnato in attività a rischio su impalcature oppure trascorre alla guida molti chilometri. Questi parametri hanno un determinato peso al momento della decisione di introdurre o meno una terapia.
La tipologia delle crisi interviene poi a condizionare l’ aggressività del trattamento: Un soggetto che presenti esclusivamente o prevalentemente crisi parziali a sintomatologia elementare che non generalizzino molto difficilmente potrà sperimentare momenti di distacco dall’ ambiente che lo espongano o espongano altri a situazioni di pericolo.Il rischio è molto diverso per le crisi parziali complesse e per quelle primariamente generalizzate o parziali secondariamente generalizzate.Occorre sempre tener conto che le ripercussioni generali sulla qualità globale di vita del Paziente di una diagnosi falsamente positiva tendono ad avere conseguenze qualitativamente differenti ma quantitativamente paragonabili, se non più incisive, di una diagnosi falsamente negativa.In caso di concreto dubbio l’ astensione diagnostica e terapeutica e la prosecuzione di osservazione ed accertamenti rappresentano l’ opzione più equilibrata.Segnalo particolare cautela associata alla obbligatorietà di stressare quanto possibile estensione ed approfondimento delle indagini diagnostiche nel caso di particolari contesti lavorativi: Forze dell’ Ordine, Militari, Autisti, Piloti.

In conclusione, con buona approssimazione è possibile affermare che :
1)un soggetto che abbia manifestato isolata crisi epilettica di qualunque tipo, con normalità dell’ esame neurologico, degli esami neuroradiologici e dell’ EEG subisce un rischio di andar incontro ad una recidiva di crisi non più di della media della popolazione sana, e pertanto NON E’ DA CONSIDERARE EPILETTICO e non è da trattare.Altresì non è da considerare epilettico il soggetto che presenti unica crisi conseguente a deprivazione/ intossicazione etanolica o da stupefacenti, o da sovradosaggio di farmaci epilettogeni( v. in precedenza).E non è da considerare epilettico il soggetto con anamnesi sicuramente negativa per episodi comiziali ma con lesioni strutturali cerebrali documentate dalla neuroradiologia o anomalie epilettiformi documentate occasionalmente da un EEG.
Negli altri casi ogni conclusione deve essere accuratamente personalizzata in funzione della patologia di base, dei reperti strumentali , dell’ età del soggetto e delle sue esigenze di vita.

2) Il soggetto che abbia presentato almeno 2 crisi epilettiche distinte al di fuori di una situazione tossica/dismetabolica è da considerare epilettico e da trattare indipendentemente dai reperti neuroradiologici ed elettroencefalografici ( EEG intercritico al 60 % normale).

3) Un soggetto epilettico noto oppure un soggetto sano che presenti una crisi comiziale isolata o anche più crisi comiziali isolate nella stessa giornata NON DEVE ESSERE SOTTOPOSTO a terapia anticomiziale parenterale d’ urgenza, visto che la crisi si esaurisce spontaneamente e l’ infusione di una Benzodiazepina ottiene l’ unico risultato pratico di esporre il Paziente agli effetti collaterali del farmaco.
Gli unici provvedimenti sensati consistono nel posizionare il Paz in decubito laterale , liberare la cavità orale da eventuali corpi estranei ,liberare il corpo da costrizioni (es cintura, cravatta), evitare quanto possibile il rischio di un danno traumatico conseguente alle scosse cloniche.
La crisi isolata nell’epilettico noto neanche necessita di valutazione neurologica urgente: il paziente deve limitarsi ad annotare il fatto e descriverlo in occasione del successivo controllo di routine, annotare eventuali variazioni nella terapia , assunzione di altri farmaci , deprivazione di sonno o abitudini voluttuarie.
Un soggetto sano con isolata crisi ex-novo ,viceversa, deve essere ricoverato con urgenza in Pronto Soccorso.

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STATO DI MALE-PROVVEDIMENTI IN URGENZA
E’ l’ unica circostanza in cui al ricovero in PS deve essere associata una terapia anticomiziale parenterale d’ urgenza.
La regola vale per lo Stato di male Tonico-clonico generalizzato , ma anche per gli stati di male parziali considerato che possono generalizzare.
Nello stato di male generalizzato T.C. la mortalità rimane sul 2.7 % se la condizione perdura meno di 60 min, sale al 32 % se supera questo limite temporale.
La mortalità nello stato di male causato da anossia cerebrale diffusa è del 70 %.
Talora un’ epilessia può esordire come stato di male, con maggior frequenza per le epilessie secondarie rispetto a quelle primarie specie in conseguenza di lesioni cerebrali acute.
In un soggetto genericamente epilettico viceversa lo Stato di Male frequentemente è indotto da una sospensione oppure da una riduzione troppo rapida della terapia, comunque da una ridotta compliance.
La frequenza dello Stato Epilettico presenta punte massime nel periodo neonatale ed in quello senile.Nei soggetti di età inferiore a 16 anni è più frequente l’ eziologia infettiva, nei soggetti anziani è più frequente ( 25%) quella cerebrovascolare , seguono le disionie (in particolare riduzione di Na, Ca) la deprivazione etanolica e l’ intossicazione farmacologica,le crisi ipoglicemiche. Nei soggetti di età intermedia sono riscontrabili con una certa frequenza le intossicazioni o la deprivazione di oppiacei, l’ intossicazione da amfetamino-simili o da cocaina, l’ infezione da HIV.


TERAPIA DELLO STATO DI MALE:
Si ribadisce che una crisi epilettica isolata anche con stato post-critico protratto non costitusce stato di male.
Secondo alcuni autori, peraltro, costituiscono possibile preludio a stato di male 2 crisi epilettiche intervallate da un periodo di piena ripresa della coscienza di durata inferiore a 30 minuti.Ricordo recenti revisioni che abbreviano il periodo giustificativo per una diagnosi di stato di male da 30 a 10-15 minuti purchè anche in tale breve periodo ne siano rispettati i criteri ( comizialità ininterrotta oppure almeno 2 crisi subentranti chiaramente distinte non intervallate da ripresa dello stato di coscienza)
Prima del ricovero in PS se già esistono le basi per una diagnosi di Stato di Male TC generalizzato può risultare utile uno screening della glicemia mediante Destrostick . Se emerge ipoglicemia iniziare le correzioni opportune.In pronto soccorso è indicata la valutazione di Natriemia, Calcemia,Creatininemia, Osmolalità plasmatica,Ammoniemia,eventuale dosaggio di alcoolemia, droghe d’ abuso ,anamnesi farmacologia dettagliata e quando possibile dosaggio qualitativo dei farmaci potenzialmente epilettogeni gia citati in precedenza.
Nella prima fase dello stato di male ( entro 30 minuti dall’ esordio)la terapia prevede Benzodiazepine EV per cui può essere utilmente iniziata anche prima del ricovero se le condizioni cliniche globali non suggeriscono la presenza di un rianimatore ( insufficienza respiratoria o cardiocircolatoria grave, ipotensione, età avanzata)

Prima indicazione: Lorazepam 0.05 mg/kg(adulti)-0.1 mg/kg( bambini) in bolo lento ( tempo d’ infusione 2-5 min). Non superare comunque 4 mg per ogni somministrazione. Ripetibile dopo 10 min se non si osserva risultato.Monitorare Pressione arteriosa e respiro.

Seconda indicazione: Diazepam 5-10 mg.da infondere in almeno 5 min.Ripetibile dopo 15 min se non si osserva un risultato. Il farmaco possiede, rispetto al precedente, emivita più breve, maggior volume di distribuzione, maggior liposolubilità con conseguente penetrazione più repentina e meno controllabile nel SNC con maggior incidenza di depressione respiratoria, accumulo nel tessuto adiposo con successiva redistribuzione,più frequentemente richiede il trattamento con un secondo farmaco. Nel complesso possiede maggior tossicità acuta e da accumulo e minore efficacia.

“-Lorazepam has demonstrated advantage over diazepam in terms of duration of action, less respiratory depression and in some populations controlled seizures without add-on drugs.27,31 Lorazepam is dosed at 2 mg to 4 mg IV/IM initially and may be repeated, since some cases may require up to 0.3 mg to 9.0 mg/hour IV to control refractory status epilepticus.27,28,31,32 Another advantage of lorazepam is that in patients treated with high dose lorazepam, hypotension was not noted as an adverse effect seen.31 (Management of Epilepsy, DrugStore News, Fall2000)”


La terapia della seconda fase dello stato di male prevede l’ utilizzo di anticomiziali parenterali a lunga emivita ( Fenitoina , Valproato) oppure BZD idrosolubili ( Midazolam) ed è di stretta pertinenza delle strutture di Pronto Soccorso.
AURANTIN :15-18 mg/Kg bolo a velocità inferiore a 50 mg/min(20 mg/min in caso di nefropatia, epatopatia, cardiopatie, età avanzata) monitorando P.A e ECG( bradiaritmie). Se inefficace ulteriore bolo di 5 mg/kg.
DEPAKIN INIETTABILE : 15 mg/kg bolo in almeno 3 min seguito da perfusione di 1-2 mg/kg /ora sino a risoluzione delle crisi.Preferibile in caso di bradiaritmie, ipotensione, grave insufficienza respiratoria, stato di male mioclonico.

LEVETIRACETAM EV è da poco disponibile ma non ancora certificato per il trattamento specifico dello stato di male.La peculiarità e probabilmente il maggior vantaggio nello stesso tempo del farmaco è la povertà di effetti collaterali cardio-rspiratori.Può rivelarsi utile in caso di refrattarietà agli altri farmaci utilizzati, di gravi motivazioni cliniche che limitino l’ utilizzo di questi, oppure in situazioni cliniche assolutamente peculiari nella quali l’ utilizzo dei comuni anticomiziali risulti controindicato ( es epilessia nelle Porfirie)

E’ probabile l’ utilità supportiva di Desametasone a dosi di 8-16 mg nello stato di male protratto , per l’ azione sull’ edema vasogenico cerebrale indotto dalla massiccia liberazione di molecole vasoattive e dall’ esaurimento dei meccanismi di autoregolazione dei vasi cerebrali. .
E’ consigliabile idratazione di supporto, monitoraggio della temperatura rettale, di Mioglobinemia , CPK, creatininemia, azotemia, elettroliti, Emocromo, PCR, D-Dimero, Fibrinogeno ed EGA per le conseguenze delle scosse muscolari protratte ( rabdomiolisi, acidosi lattica, variazioni marcate della Kaliemia, broncopolmonite ab-ingestis, Trombosi venose profonde)

La terapia della terza fase (Stato di Male refrattario) prevede l’ anestesia generale con Penthotal Sodico in prima indicazione per l’ efficacia anticomiziale specifica associata alla riduzione di flusso cerebrale e quindi della pressione endocranica. Propofol in caso di grave instabilità cardiocircolatoria.Non esiste dimostrazione del periodo per il quale l’ anestesia va protratta. Convenzionalmente paiono adeguate 24 ore. Può essere controllato l’ EEG per verificare che il Paziente mantenga adeguata profondità di anestesia ( livello di Burst Suppression Pattern)

La terapia degli stati di male non convulsivi e parziali è sovrapponibile a quella delle fasi 1 e 2 dello stato di male Tonico clonico generalizzato, con criteri di urgenza meno spinti.

STATO DI MALE NON CONVULSIVO,e qualunque forma di stato di male parziale: considerato che il problema maggiore della sindrome è di tipo DIAGNOSTICO e le ripercussioni fisiopatologiche cerebrali e sistemiche indotte sono molto meno importanti rispetto a quelle dello stato di male Tonico-clonico generalizzato, in caso di sospetto diagnostico è consigliabile valutazione neurologica urgente con EEG quando possibile prima di qualunque provvedimento terapeutico

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GESTIONE DI UNA TERAPIA ANTICOMIZIALE CRONICA:
Si fonda sull’ assunzione giornaliera di farmaci per os.La profilassi generalmente dura anni, talora la semplice consapevolezza di dover rimanere vincolato ad una terapia anche in assenza di effetti collaterali significativi compromette la compliance del Paziente.
Oltre alla terapia per os risultano utili alcune direttive in termini di igiene di vita che hanno lo scopo di evitare situazioni che abbassino la soglia epilettogena corticale . Generalmente né la terapia né l’ adesione a tali norme d’ igiene compromettono realmente in misura significativa la qualità di vita del Paziente.

1) Prima di assumere di propria iniziativa un farmaco anche un prodotto da banco consultare lo specialista o il proprio Medico di Medicina Generale.
2) Evitare l’ abuso di alcoolici
3) Evitare deprivazione di sonno prolungata.
4) Riguardo alle epilessie fotosensibili in genere ed alle epilessie miocloniche evitare l’ esposizione a luci stroboscopiche , a schermi di videogiochi e computer con bassa frequenza di presentazione delle immagini ( 50 Hz)
5) Riguardo soprattutto alle epilessie con scarso controllo delle crisi (a questo proposito anche la media di una crisi ogni 30-60 giorni potrebbe essere considerata “scarso controllo”) evitare di rimanere a lungo soli in luoghi poco accessibili , evitare situazioni in cui una breve perdita di coscienza può determinare condizioni di pericolo , es sport come il nuoto e lo sci , attività come motociclismo, automobilismo, alpinismo , lavori su impalcature o comunque in condizioni di equilibrio precario.
6) Prima di programmare una gravidanza ( v. oltre) consultare lo specialista o il proprio Medico di Medicina Generale
7) In occasione di qualunque ricovero ospedaliero o trattamento sanitario puntualizzare al medico la diagnosi di epilessia e la terapia assunta

MONITORAGGIO DELLA TERAPIA ANTICOMIZIALE

E’ basato essenzialmente sui dati anamnestici recenti. Il Paziente riferirà qualunque variazione riguardo alla frequenza ed alla tipologia delle crisi così come gli eventuali effetti collaterali della terapia anticomiziale.

DOSAGGIO DEI LIVELLI PLASMATICI DEGLI ANTICOMIZIALI

E’ eseguibile solo per i farmaci di vecchia generazione ( Fenobarbitale, Carbamazepina, Fenitoina, Acido Valproico, Etosuccimide, Primidone-profarmaco del Fenobarbitale). Esistono dei kit per l’ Oxcarbazepina non disponibili ubiquitariamente .
Si rivela selettivamente utile in alcune circostanze:
1) Se le crisi non sono sufficientemente controllate nonostante la posologia del farmaco/farmaci sia apparentemente adeguata
2)Se il paziente riferisce marcati effetti collaterali a carico del SNC , generalmente dose-dipendenti.
3)Se esiste il sospetto di una compliance ridotta
4)In Pazienti affetti da insufficienza epatica o renale per i quali è presumibile a priori una clearance del farmaco alterata
5)Se viene aggiunto in terapia un farmaco in grado di interferire con il metabolismo degli anticomiziali (v. oltre).
6)In gravidanza.

SOSPENSIONE DELLA TERAPIA:

E’ indicato prendere in considerazione la progressiva riduzione del dosaggio dei farmaci anticomiziali fino a sospensione in generale per i pazienti liberi da crisi per un periodo di almeno 2 anni.
Le recidive eventuali di crisi dopo la sospensione del farmaco si verificano al 50% entro i primi 6 mesi dalla sospensione, al 90 % comunque entro l’ anno.
la Decisione di una sospensione della terapia è motivata da fattori contingenti alla situazione del singolo paziente , ad esempio un soggetto che debba trascorrere parte della propria giornata lavorativa in una situazione di possibile pericolo è sicuramente poco motivato al tentativo di sospensione, una donna in età fertile con prospettiva di gravidanza è necessariamente motivata.
La stessa decisione è temperata da alcuni parametri predittivi di recidiva di crisi dopo sospensione della terapia:
1)L’ epilessia secondaria da lesione strutturale cerebrale in contrapposizione all’ epilessia primaria
2)Diagnosi di una sindrome specifica con elevata probabilità di recidiva dopo sospensione es Epilessia Mioclonica Giovanile.
3)L’ epilessia insorta in età adulta in contrapposizione a quella insorta in età infantile.
4) L’ epilessia in presenza di ritardo mentale o deficit neurologici focali.
5)La persistenza di alterazioni epilettiformi all’ EEG .
6) La necessità di una politerapia per il controllo delle crisi in contrapposizione ad una monoterapia.

SCELTA DEL FARMACO IN FUNZIONE DELLA TIPOLOGIA DI CRISI:

La facilità di controllo delle crisi da parte di un farmaco in genere è massima per le crisi parziali secondariamente generalizzate, meno soddisfacente per le crisi parziali complesse , ancor meno per le crisi parziali a sintomatologia elementare e per quelle primariamente generalizzate.Riguardo al controllo delle crisi parziali la differenza incisiva tra le molecole riguarda soprattutto gli effetti collaterali e le possibilità di interazione con altri farmaci.E’ indicata inizialmente l’ introduzione di un farmaco di prima scelta per la tipologia di crisi , con incremento posologico più o meno graduale in funzione degli specifici effetti collaterali. Se le crisi non risultano controllate ed il livello plasmatico risulta normale è indicata l’ introduzione di un secondo farmaco con analoghi criteri di scelta. Come sarà spiegato oltre taluni anticomiziali inducono o bloccano la clearance dei farmaci a cui vengono associati,in questo caso dopo 20-40 giorni di politerapia è opportuno un dosaggio . Se il controllo delle crisi è conseguito ed il secondo farmaco è indicato per una monoterapia è possibile tentare la progressiva riduzione sino a sospensione del primo farmaco. In taluni casi, viceversa, per conseguire il controllo delle crisi è indispensabile sovrapporre un terzo farmaco.

1)CRISI PRIMARIAMENTE GENERALIZZATE:
PRIMA INDICAZIONE: Sodio o Magnesio Valproato
SECONDA INDICAZIONE: Lamotrigina, Topiramato ( entrambi possono essere somministrati anche in monoterapia),Zonisamide, Fenobarbitale.
Nella donna in età fertile soprattutto di giovane età può essere utilmente considerata la Lamotrigina in prima indicazione , considerati gli effetti collaterali possibili del Valproato sul peso corporeo , sui livelli di Androgeni oltre agli effetti teratogeni .Topiramato e Zonisamide inducono riduzione del peso corporeo e dell’ appetito, non presentano significativi effetti teratogeni documentati allo stato degli atti se non per segnalazioni in piccoli numeri sulla Zonisamide ma sempre con pazienti in politerapia.Il Topiramato possiede documentata attività profilattica per l’ emicrania.La Zonisamide ha dimostrato efficacia per le crisi Miocloniche in particolare l’ Epilessia Mioclonica Giovanile.
L’ Etosuccimide ha utilizzo limitato per le crisi di Assenza , di interesse quasi esclusivamente pediatrico.
Il Clonazepam ha particolare utilità per le epilessia miocloniche e per la terapia del mioclono non epilettico.Il farmaco, come le benzodiazepine in generale, possiede buona efficacia antiepilettica a breve termine ma induce lo sviluppo di tolleranza entro periodi relativamente brevi per cui non costituisce una soluzione pratica in caso di terapia cronica.

2)CRISI PARZIALI E PARZIALI SECONDARIAMENTE GENERALIZZATE:
PRIMA INDICAZIONE: Oxcarbazepina, Carbamazepina,Lamotrigina.
SECONDA INDICAZIONE: Fenobarbitale,Valproato,Primidone, Topiramato, Fenitoina,Levetiracetam,Zonisamide.
USO ESCLUSIVO IN POLITERAPIA:
Tiagabina,Gabapentina, Vigabatrin.
Clobazam,Acetazolamide

TERAPIE PERIODICHE:
Possono risultare utili cicli periodici per alcuni giorni di Clonazepam, Frisium oppure Acetazolamide nei casi in cui si attesti una periodicità sufficientemente inquadrabile nella presentazione delle crisi, es l’ epilessia catameniale, oppure in caso di esigenze specifiche di un Paziente (es viaggi, cerimonie)

ERRORI TERAPEUTICI CONCETTUALI:
In un’ epilessia generalizzata primaria in particolare con crisi miocloniche Carbamazepina, Fenitoina, Oxcarbazepina, Vigabatrin possono peggiorare il quadro clinico.Nell’ Epilessia Mioclonica Severa la lamotrigina può determinare un incremento delle crisi miocloniche.Nell’ epilessia generalizzata a tipo Assenza o con crisi TC generalizzate associate ad assenze e crisi miocloniche una terapia unicamente con Fenobarbitale può peggiorare le ultime due tipologie di crisi . Nell’ epilessia infantile con Stati di Male durante il sonno ad onde lente (ESES) la Carbamazepina può peggiorare il quadro clinico.
Nell’ Epilessia Generalizzata Primaria ifarmaci agonisti sui recettori GABA-B ( Gabapentina,Pregabalin, Tiagabina) possono incrementare frequenza e durata delle crisi.

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CENNI DI FARMACOLOGIA DEGLI ANTICOMIZIALI:
ACIDO VALPROICO:
A) MECCANISMO D’ AZIONE-CINETICA: Inibitore reversibile della GABA-Transaminasi con incremento d’ attività delle sinapsi Gabaergiche ( inibitorie ).Probabile antagonismo dei canali del Sodio e del Calcio.
B) Emivita relativamente breve( 9-15 ore) , forte legame con proteine plasmatiche.Dosaggio 400-2000 mg in 2 somministrazioni giornaliere.Livelli efficaci 50-100 microgr/ml.L’ assenza di tossicità sui centri cardiorespiratori, sul cuore,l’ assenza di effetto sedativo importante ribadiscono l’ utilità del farmaco per una terapia parenterale in urgenza specie in soggetti anziani.
C) INTERAZIONI: Incrementa i livelli di Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina, Lamotrigina, Etosuccimide, Zidovudina, Dicumarolici. I primi 3 farmaci diminuiscono i livelli di Valproato, il quarto li incrementa.La Rifampicina diminuisce i livelli di Valproato.La Claritromicina incrementa i livelli di Valproato
D) EFFETTI COLLATERALI Soprattutto in terapia cronica: pirosi, nausea. Instabilità alla deambulazione.Tremore attitudinale. Tossicità pancreatica.Rialzo dell’ ammoniemia associato o meno ad altri segni di epatotossicità.Tossicità midollare globale oppure piastrinopenia isolata, anemia macrocitica da antagonismo sui Folati.Iperandrogenismo con amenorrea, cicli anovulatori, ovaio policistico.Resistenza all’ insulina.Incremento ponderale. Effluvio capillizio reversibile.Teratogenicità ( anomalie di chiusura del tubo neurale) da antagonismo sui folati

ETOSUCCIMIDE:
MECCANISMO D’ AZIONE-CINETICA: antagonizza i canali del Ca a livello dei neuroni “pacemaker” talamici.Utile in monoterapia solo per le assenze. Forte legame con proteine plasmatiche. Emivita di 7-20 ore.Tossicità reversibile (sedazione) di picco-dose soprattutto con lo sciroppo.Dosaggi da 500 a 1500 mg/die in 2-3 somministrazioni.Dosaggi plasmatici efficaci:50-100 microgr/cc.
INTERAZIONI: molto modeste. Fenobarbitale, Fenitoina e Carbamazepina ne abbassano i livelli, il Valproato li incrementa.
EFFETTI COLLATERALI: nausea, dispepsia;sedazione reversibili;peggioramento delle crisi tonico-cloniche e miocloniche se utilizzato in monoterapia RARI: insufficienza epatica e renale;sindrome tipo Lupus;rash cutaneo; tossicità midollare.

CARBAMAZEPINA:
MECCANISMO D’AZIONE-CINETICA:Riduce il flusso ionico a livello dei canali del Na.Rapido assorbimento. Legame del 75 % alle proteine plasmatiche.Metabolismo prev. epatico. Emivita breve, da 5 a 20 ore.Dosaggio da 400 a 1600 mg/die in 2-3 somministrazioni .Dosaggi plasmatici efficaci : 4-12 Microgr/ml
INTERAZIONI: complessivamente frequenti e marcate: Fenobarbitale, Fenitoina e Primidone ne abbassano i livelli ed a sua volta abbassa i livelli dei 3 farmaci.L’ Etanolo ne abbass i livelli. Il Valproato ne incrementa i livelli.Macrolidi, Cloramfenicolo, Isoniazide, Calcio-antagonisti, Propossifene,in maggior misura Danazolo ne aumentano i livelli.Estroprogestinici, Dicumarolici, Triciclici, SSRI,Neurolettici , Ciclosporina ne diminuiscono i livelli ma più raramente soprattutto all’ inizio accade il contrario.La Carbamazepina egualmente abbassa i livelli degli ultimi 6 farmaci.
EFFETTI COLLATERALI: frequenti e marcati soprattutto nelle fasi iniziali della terapia. Sedazione, atassia, nistagmo, turbe dell’ equilibrio ( più frequenti negli anziani). Rash cutaneo di varia gravità sino alla s. di Steven-johnson.Raramente: tossicità midollare, tossicità epatica, alterazioni del ritmo cardiaco ( bradiaritmie). Peggioramento delle epilessie miocloniche se sommninistrato in monoterapia.Iponatriemia da SIADH più frequente negli anziani ad evoluzione generalmente subdola anche dopo mesi di terapia: ne consegue talora un circolo vizioso nella forma di crisi comiziali conseguenti alla disionia e peggiorate ulteriormente da incrementi posologici del farmaco.Teratogenicità.

FENITOINA:
MECCANISMO D’ AZIONE-CINETICA:riduce il flusso ionico a livello dei canali del Na.Assorbimento lento, peggiorato a stomaco pieno.Emivita medio-lunga ( 10-30 ore).Legato alle proteine plasmatiche al 90%.Posologia 200-500 mg/die in 1-2 somministrazioni.Metabolizzato a livello epatico da un sistema enzimatico di tipo SATURABILE, con una dose tossica non particolarmente lontana dalla dose terapeutica massima: Con bassi livelli plasmatici del farmaco la velocità di metabolizzazione aumenta proporzionalmente all’ aumento del dosaggio, quando il livello plasmatico si avvicina ai limiti superiori della norma ( valori normali : 10-25 microgr/ml) la velocità di eliminazione rallenta con progressione LOGARITMICA e , specularmente, la tossicità del farmaco aumenta con progressione ESPONENZIALE.Necessario controllo dei livelli plasmatici con frequenza superiore rispetto agli altri farmaci, indispensabile molta cautela con gli incrementi posologici. L’ effetto sedativo è piuttosto modesto e la tossicità sui centri cardiorespiratori è molto ridotta rispetto a Fenobarbital e Benzodiazepine.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:le più frequenti e marcate tra tutti gli anticomiziali.Fenobarbitale, Primidone e Carbamazepina hanno effetto poco prevedibile sui livelli di Fenitoina. Valproato, Dicumarolici, Cloramfenicolo, Isoniazide incrementano i livelli di Fenitoina.Amiodarone, gli Antifungini, il Co-Trimossazolo, il Disulfiram, l’ Omeprazolo incrementano i livelli di Fenitoina.Etanolo,Vigabatril ed Amiodarone diminuiscono i livelli di Fenitoina.La Fenitoina diminuisce i livelli di Fenobarbitale, Primidone, Carbamazepina,Etosuccimide, Tiagabina,Lamotrigina,Corticosteroidi,Estroprogestinici, Dicumarolici, Furosemide, Ciclosporina, Praziquantel, ed incrementa i livelli di Chinidina.
EFFETTI COLLATERALI : i più frequenti e marcati tra tutti gli anticomiziali.Con l’ eccezione degli effetti acuti sul SNC e di quelli cardiocircolatori , si manifestano prevalentemente con l’ utilizzo cronico del farmaco, per cui questo, vista l’ ottima efficacia, si presta abbastanza agevolmente al trattamento parenterale acuto dello stato di male.
SNC ACUTI:modesta sedazione, nistagmo,vertigine e turbe dell’ equilibrio, atassia cerebellare, peggioramento di epilessia mioclonica ed assenze se usato in monoterapia SNC CRONICI: atrofia cerebellare, polineuropatia. APP. CARDIOCIRCOLATORIO:bradiaritmie, ipotensione. MIDOLLO OSSEO: aplasia midollare, anemia macrocitica da antagonismo verso i Folati.Deficit emocoagulativi da antagonismo su vit. K. ENDOCRINOLOGICI: alterazioni del ciclo mensile, cicli anovulatori, iperandrogenismo.APP. GASTROENTERICO:nausea, vomito, epatotossicità (rara). CUTE ED ANNESSI:eruzioni cutanee di varia gravità,esacerbazione dell’ acne, “pseudolinfoma” cutaneo, ipertrofia gengivale,ipertricosi, seborrea.TERATOGENI: malformazioni in particolare facciali, palatali, cardiache e ritardo mentale.

-FENOBARBITAL:
MECCANISMO E CINETICA:
Incrementa il periodo di apertura dei canali del Cloro agendo sui recettori del GABA. Parziale antagonismo dei canali del Na. Emivita molto lunga, da 40 sino a 75 ore.Posologia da 50 a 200 mg/die monosomministrazione serale.Livelli plasmatici da 15 a 40 microgr/ml. Legato alle proteine plasmatiche al 60-80 %. E’ eliminato anche nel latte materno.Metabolizzato a livello del sistema microsomale epatico, del quale è potente induttore.
EFETTI COLLATERALI:
Nei bambini disturbo dell’ umore con iperattività. Negli adulti sonnolenza, difficoltà di concentrazione, depressione quasi sempre limitati alle fasi iniziali della terapia.Sviluppo di tolleranza e crisi comiziali da deprivazione eccessivamente rapida.Tossicità midollare ( rara).Anemia macrocitica da antagonismo sui folati Rash cutaneo( raro ). Epatotossicità ( rara).Sindrome “spalla-mano”, malattia di Dupuytren.Osteomalacia ( rara). Tossicità sui centri respiratori.Peggioramento della Miastenia .
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:
L’ intossicazione acuta da etanolo potenzia l’ effetto del Fenobarbitale. L’ intossicazione cronica lo diminuisce. Cloramfenicolo, Acido Valproico ne aumentano l’ effetto.La Teofillina , i SSRI, i Dicumarolici , gli Estroprogestinici, i neurolettici di vecchia generazione , la Rifampicina ne diminuiscono l’ effetto.Il Fenobarbitale diminuisce l’ effetto di Teofillina,Digossina, Dicumarolici, Estroprogestinici, Steroidi, Metronidazolo, Cloramfenicolo, Isoniazide, Verapamil, Teofillina, Carbamazepina, Fenitoina,Lamotrigina.

-PRIMIDONE:
MECCANISMO E CINETICA:
Profarmaco del Fenobarbital.Più utilizzato per la terapia del tremore essenziale. Posologia: 250 mg=60 mg di Fenobarbital. Livelli plasmatici: quelli del Fenobarbital.
EFFETTI COLLATERALI:
I medesimi del Fenobarbital. Più frequente la sonnolenza.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:
Le medesime del Fenobarbital.

-BENZODIAZEPINE
Incrementano il flusso ionico sui recettori Gabaergici a livello dei canali del Cloro.Utili soprattutto in acuto, per la terapia dello stato di male o comunque per una copertura farmacologia a breve termine es nell’ epilessia catameniale , oppure in associazione ad altri farmaciper le epilessie refrattarie.Accomunate in generale da sviluppo di tolleranza farmacologica nel giro di giorni-mesi e conseguente recidiva delle crisi.Effetti collaterali frequenti specie negli anziani :sonnolenza, stato confusionale , ipotensione e insufficienza respiratoria,peggioramento della Miastenia.Interazioni farmacologiche significative esclusivamente con altri farmaci dotati di tossicità cardiorespiratoria.
Utilizzati comunemente nell’ adulto:
LORAZEPAM,DIAZEPAM:esclusivamente in terapia dello stato di male ( v.capitoli precedenti)
CLOBAZAM: 5-10 mg/die in mono-bi somministrazione.In politerapia nelle epilessie parziali refrattarie oppure nell’ epilessia catameniale.
CLONAZEPAM: 0.25-4 mg/die Per copertura farmacologica a breve termine ad ampio spettro.Per la terapia dell’ epilessia mioclonica e del mioclono a patogenesi non-epilettica.

ANTICOMIZIALI DI NUOVA GENERAZIONE:

-OXCARBAZEPINA
MECCANISMO E CINETICA:
Analoga alla Carbamazepina ma non genera il metabolita epossido responsabile degli effetti di quest’ ultima.Posologia 300 mg equivalenti a 200 mg di Carbamazepina , per un dosaggio totale giornaliero da 600 a 1800 mg.Emivita di 8-10 ore. Legato alle proteine plasmatiche per il 38 %. Metabolizzato a livello epatico.
EFFTTI COLLATERALI:SIADH con frequenza superiore alla carbamazepina, prev. negli anziani( v. sopra).Molto rari sonnolenza, vertigine, rash cutaneo.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:Esclusivamente con gli Estroprogestinici ed i Calcio-Antagonisti di cui diminuisce l’ effetto. Raramente diminuisce l’ effetto di Fenobarbital e Valproato.
-LAMOTRIGINA
MECCANISMO E CINETICA:
Inibisce il rilascio di Glutammato, rallenta le correnti ioniche a livello dei canali del Na.Legato alle proteine plasmatiche al 50 %. Emivita di 24-40 ore.Metabolizzato a livello epatico. Posologia 150-400 mg/die bi-somministrazione da conseguire con incrementi molto graduali.
EFFETTI COLLATERALI :
probabilità d’ insorgenza per tutti proporzionale alla velocità di incremento del dosaggio.
Rash cutaneo di gravità variabile sino alla necrosi ( s. di Steven-Johnson). Sonnolenza, difficoltà di concentrazione, atassia e disturbi dell’ equilibrio.Raramente tossicità midollare.Segnalazioni di teratogenicità modesta, con frequenza comunque ridotta rispetto agli anticomiziali di prima generazione, correlata a malformazioni minori.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:Il Valproato incrementa notevolmente l’ effetto della Lamotrigina con rischio di neurotossicità ,necessario dosaggio del VPA ed incrementi posologici molto graduali per entrambi i farmaci.Carbamazepina, Fenitoina e Fenobarbital diminuiscono l’ effetto della Lamotrigina.Interagisce talora in misura significativa con gli estroprogestinici riducendone l’ efficacia e viceversa in misura e con frequenza comunque inferiore rispetto agli anticomiziali di vecchia generazione, consigliabile utilizzo di anticoncezionale con dosaggio di estrogeno più elevato.

-TOPIRAMATO
MECCANISMO E CINETICA:
Rallenta le correnti sui canali del Na e Ca, incrementa con meccanismo imprecisato i livelli di GABA, inibisce l’ Anidrasi carbonica con conseguente diminuzione del PH intracellulare,spostamento di ioni K con funzione tampone e conseguente iper-polarizzazione con riduzione di eccitabilità del neurone. Emivita di 18 ore. Escreto prev. dal rene. Legato alle proteine plasmatiche al 15 %.
Posologia 100-300 mg/die bi-somministrazione. Incremento posologico molto lento.
EFFETTI COLLATERALI:Sonnolenza, rallentamento ideomotorio, difficoltà di concentrazione direttamente proporzionali alla velocità d’ incremento posologico.Psicosi transitorie reversibili.Disturbi del linguaggio reversibili.Diminuzione dell’ appetito e transitorio calo ponderale. Possibile compromissione reversibile delle funzioni cognitive. Glaucoma acuto ( raro).Litiasi renale conseguente all’ inibizione dell’ Anidrasi Carbonica.Parestesie diffuse.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:Diminuisce l’ effetto degli Estroprogestinici.Fenitoina,in misura assai modesta carbamazepina, diminuiscono l’ effetto del Topiramato.

-LEVETIRACETAM
MECCANISMO E CINETICA:
Analogo del Piracetam. Meccanismo complesso, non completamente conosciuto.Efficace per crisi parziali e parziali secondariamente generalizzate. Segnalazioni di efficacia per l’ epilessia generalizzata mioclonica.Emivita di 6-8 ore. Legato al 20% alla proteine plasmatiche. Eliminazione prev. renale. Posologia da 1000 sino a 3000 mg bi-somministrazione con incrementi posologici graduali.
EFFETTI COLLATERALI.: Molto modesti, possibile sonnolenza iniziale.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: non conosciute.

-VIGABATRIN
MECCANISMO E CINETICA:
Inibitore irreversibile della GABA-transaminasi con incremento conseguente dell’ attività gabaergica non correlato ai livelli plasmatici del farmaco. Emivita di 4-7 ore, scarso legame all proteine plasmatiche, eliminazione al 95% renale.Posologia 1000-4000 mg/die bi-somministrazione.Efficace per gli spasmi infantili (s. di West)
EFFETTI COLLATERALI:Sonnolenza, rallentamento ideomotorio, depressione, psicosi.Incremento ponderale, tremore,peggioramento delle crisi miocloniche.Degenerazione vacuolare delle cellule retiniche con restringimento del campo visivo, inizialmente bi-nasale successivamente concentrico.Necessità di monitoraggio periodico mediante campimetria computerizzata.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: unica conosciuta : riduzione lieve del livello di Fenitoina.

-GABAPENTINA:
MECCANISMO E CINETICA:Accelera l’ attività dell’ enzima Glutammato Deaminasi, e compete debolmente con la GABA-transaminasi. Il risultato è un incremento complessivo dell’ attività GABAergica cerebrale.Emivita di 5-9 ore, legame del 35% alle proteine plasmatiche. Eliminazione renale con clearance plasmatica in proporzione lineare a quella della creatinina.Posologia da 400 ad oltre 3600 mg/die bi-somministrazione. Farmaco utilizzato con ottima efficacia soprattutto per il dolore neuropatico con manifestazioni nevralgiche e per la terapia della sindrome bipolare.Nel ruolo di anticomiziale ha efficacia piuttosto esigua, solo a dosi elevate ed esclusivamente su crisi parziali o ad esordio parziale.Il vantaggio principale è l’ assenza o quasi di interazioni farmacologiche, tossicità ed effetti collaterali che consente incrementi notevoli del dosaggio anche in anziani.
EFFETTI COLLATERALI:Raramente sonnolenza e turbe dell’ equilibrio.Necessità di aggiustare i dosaggi in caso di insufficienza renale.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE:non conosciute.

PREGABALIN:Sostanzialmente paragonabile al Gabapentin, meglio tollerato con possibilità di dosaggi terapeutici massimi più elevati.

ZONISAMIDE:
MECCANISMO E CINETICA: Antagonizza i canali del Na e del Ca, anche a livello Talamico. Possiede azione pro-serotoninergica.Inibisce l’ anidrasi Carbonica ( v. meccanismo del Topiramato).Assorbito totalmente per os, emivita CA 60 ore, legame alla proteine plasmatiche del 40 %, escreto per via renale per il 35 %.Non induce citocromo P450. Efficace su crisi parziali e parziali sec. generalizzate. Documentata efficacia sulle crisi miocloniche in particolare epilessia mioclonica giovanile.Verosimile efficacia anche sulle assenze vere considerata l’ attività sui canali del Calcio dei nuclei “pacemaker” talamici.Effetto anoressizzante sinergico .100-400 mg al giorno in genere in bi-somministrazione. Incremento posologico molto graduale per minimizzare il rischio di effetti collaterali ( 25 mg alla settimana circa).
EFFETTI COLLATERALI:La più frequente e concreta è litiasi renale ; ipoidrosi in popolazione pediatrica conseguente all’ inibizione dell’ anidrasi carbonica. Monitorare con attenzione eventuali possibile ipertensione endooculare.Sonnolenza oppure irritabilità, vertigine, nausea, cefalea. Calo ponderale. Rash cutanei, consigliabile particolare attenzione in soggetti che abbiano manifestato intolleranza o allergia a sulfamidici o a sulfametossazolo-trimetoprim.Epatopatia.Segnalata teratogenicità modesta, ma in popolazioni molto ridotte con pazienti in politerapia anticomiziale.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: Di entità generalmente modesta. Fenobarbitale, Fenitoina, Carbamazepina, Valproato riducono l’ emivita della Zonisamide del 50 %, e ne abbassano i livelli plasmatici.

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TERAPIA CHIRURGICA DELL’ EPILESSIA:
è indispensabile distinguere la terapia neurochirurgica dell’ epilessia ovvero l’ asportazione chirurgica di tessuto cerebrale funzionalmente epilettogeno ma con alterazioni morfologiche poco o affatto apparenti dall’ asportazione chirurgica di lesioni cerebrali che si manifestano con epilessia ad esempio tumori o malformazioni vascolari, patologie che necessitano sempre e comunque di valutazione neurochirurgica e per le quali l’ intervento , quando indicato,può non solo risolvere le crisi ma risultare indispensabile per la sopravvivenza del paziente.
L’ intervento chirurgico può essere preso in considerazione per quei pazienti affetti da epilessia parziale o con esordio parziale per i quali i farmaci non si dimostrino in grado di controllare le crisi in modo soddisfacente.Circa il 30 % dei pazienti con epilessia parziale risultano farmaco-resistenti , di questi circa la metà potrebbe trarre beneficio dall’ intervento chirurgico.Inoltre circa il 10 % dei pazienti con epilessia secondariamente generalizzata risultano resistenti ai farmaci e potrebbero trarre beneficio dalla chirurgia.Il concetto di “controllo soddisfacente delle crisi” si presenta quanto mai elastico e condizionato da fattori molteplici comunque deve essere letteralmente personalizzato al singolo paziente:non è soddisfacente un’ eccessiva frequenza di presentazione delle crisi ma d’ altra parte se un soggetto trascorre buona parte del tempo in situazioni di potenziale pericolo per esigenze lavorative anche la media di una sola crisi al mese può essere considerata “non soddisfacente”;non è soddisfacente una tipologia di crisi con conseguenze catastrofiche indipendentemente dalla frequenza di presentazione ad esempio crisi atoniche con cadute anche rovinose.
Il concetto di “farmaco-resistenza” si basa sui presupposti statistici per cui il 50 % dei pazienti con epilessia parziale di nuova diagnosi rimangono liberi da crisi per almeno 1 anno con 1 solo farmaco antiepilettico,un ulteriore 14 % perviene al medesimo risultato con l’ aggiunta di un secondo o anche di un terzo farmaco, e soltanto un ulteriore 5 % beneficia della sovrapposizione di un quarto farmaco.Per considerazioni pratiche ispirate a tali dati in USA viene catalogata “farmaco-resistente “ un’ epilessia che non risponde in modo soddisfacente a tre farmaci diversi dei quali almeno 2 somministrati contemporaneamente.
Più comunemente la terapia chirurgica è presa in considerazione semplicemente quale extrema ratio dopo il fallimento di tutti o quasi i farmaci disponibili spesso dopo molti anni di tentativi e solo raramente in età pediatrica.
Alcune considerazioni rivalutano viceversa l’ opportunità di prendere in considerazione la prospettiva chirurgica in una fase relativamente precoce:
1)Un controllo non soddisfacente delle crisi che perduri anni ha pesanti ripercussioni psicologiche sul paziente , intacca l’ autostima, determina atteggiamenti di evitamento sociale , ridimensiona l’ autonomia personale e le ambizioni di realizzazione sociale e lavorativa
2)Crisi frequenti anche subcliniche evidenziate solo dall’ EEG possono interferire con le funzioni intellettive superiori e condizionare l’ apprendimento e le performances psico-motorie.
3)Il parenchima cerebrale sottoposto a crisi frequenti sviluppa una condizione di sofferenza e progressivo danno strutturale irreversibile verosimilmente mediato da un’ iperattivazione eccitatoria glutammatergica e conseguente tossicità neuronale Calcio-mediata, fenomeno gia comprovato per l’ encefalo in età evolutiva e come concausa per la sclerosi mesiale ippocampale ,ma con probabili implicazioni anche per quello dell’ adulto.
4)I Pazienti con crisi non controllate presentano rischio di morte improvvisa ed infortunio con lesioni gravi oltre cinquanta volte superiore alla popolazione sana di controllo.
5)Esiste una correlazione direttamente proporzionale tra l’ età del paziente al momento dell’ intervento e la probabilità di esiti post-chirurgici a carico della memoria o del linguaggio.

Il fondamento per programmare l’ asportazione di tessuto cerebrale epilettogeno è naturalmente una precisa localizzazione del focus e la certezza di non danneggiare aree correlate ad una funzione neurologica rilevante.
La sede del focus suscettibile di intervento è comunemente ( 70 %) il lobo temporale ed in particolare le regioni temporo-mesiali, con minor frequenza ( 20 %) il lobo frontale, con frequenza nettamente minore i lobi occipitale e parietale.
Ovviamente riveste particolare importanza il chiarimento del rapporto tra la sede del focus e la posizione dell’ emisfero dominante per evitare la minima interferenza con le aree del linguaggio e delle prassìe.
Il punto di partenza è anamnestico, da parte del Paziente che riesce a ricordare quasi sempre l’ esordio di una crisi parziale a sintomatologia elementare ,oppure dei testimoni della crisi.
Nel caso di crisi parziali a sintomatologia complessa spesso il paziente riesce egualmente a fornire elementi descrittivi utili , almeno nel 70 % dei casi in cui sia coinvolto l’ emisfero non-dominante, solo nel 10 % di quelli in cui è coinvolto il dominante.

Taluni elementi anamnestici ed obiettivi posseggono valore localizzatorio:

Nell’ epilessia Temporale classicamente le crisi hanno un esordio e risoluzione piuttosto progressivi,generalizzano raramente, è possibile il riscontro di crisi uditive, olfattive, gustative, emozionali,allucinatorie visive complesse o uditive complesse, vertiginose.Automatismi oro-buccali di masticazione-suzione-schiocco delle labbra suggeriscono coinvolgimento delle regioni temporo-mesiali senza indizi circa il lato, una postura distonica ad un emilato suggerisce il coinvolgimento del lobo temporale controlaterale, uno scoppio di verbalizzazione complessa immotivata suggerisce il coinvolgimento del lobo temporale non-dominante.Automatismi di toccamento soprattutto del naso e del volto, ma talora anche delle regioni genitali o di componenti del vestiario come i bottoni suggeriscono il coinvolgimento del lobo temporale ipsilaterale alla mano utilizzata ed in particolare le regioni temporo-mesiali soprattutto se si manifestano all’ esordio della crisi.Importante valore localizzatorio riguardo al coinvolgimento dell’ emisfero non-dominante è posseduto dalla costante conservazione del contatto contemporanea alla manifestazione degli automatismi.


Nell’ Epilessia Frontale le crisi sino generalmente molto brevi, fugaci, in grappoli, soprattutto notturne o in prima mattina,generalizzano molto frequentemente e con estrema rapidità la coscienza è più frequentemente conservata rispetto alle crisi temporali,classicamente vengono descritte crisi afasiche per l’ emisfero dominante,jacksoniane facciali o linguali con salivazione profusa, versive con deviazione controlaterale alla sede del focus , una postura forzata dei 4 arti e del capo o una vocalizzazione elementare monotona suggeriscono il coinvolgimento dell’ area supplementare motoria, crisi di prevalente agitazione motoria e verbale l’ area orbito-frontale,movimenti di masticazione e successiva salivazione profusa suggeriscono le regioni inferiori della circonvoluzione pre-centrale , la conservazione del contatto e della comprensione verbale e scritta durante la crisi suggeriscono il coinvolgimento dell’ emisfero non-dominante.
Importante osservare che movimenti di pedalamento degli AAII ed improvvisi scoppi di agitazione ed aggressività
con movimenti asincroni dei 4 AA possono presentarsi con relativa frequenza nell’ epilessia frontale così come oscillazioni ritmiche del bacino, con conseguenti implicazioni diagnostico-differenziali rispetto alle crisi isteriche.In tali circostanze può essere dirimente la subitaneità sia dell’ esordio sia della conclusione della crisi e l’altrettanto rapida variazione della componente affettiva nei confronti dei soccorritori, quasi “ad interruttore”.

Una distonia protratta coinvolgente gli arti di un emilato possiede valore localizzatorio per il lobo temporale controlaterale.
Nell’ Epilessia Parietale ma anche nell Epilessia Frontale coinvolgente il giro post-centrale le crisi sono classicamente somatosensoriali con illusioni di spostamento o parestesie all’ emilato controlaterale o vertiginose, frequentemente si estendono in regione frontale o temporale.Un’ afasia nella fase post-critica possiede forte valore localizzatorio soprattutto riguardo alle aree di Wernicke o di Broca.

Nell’ Epilessia Occipitale, comune è il riscontro di allucinazioni visive elementari anche colorate spesso intermittenti che originano dalla parte centrale del campo visivo e si estendono in pochi secondi all’ intero campo, possono lampeggiare o ruotare ma a differenza dell’ aura emicranica non migrano progressivamente nel campo visivo , esordiscono in pochi secondi e perdurano max 1-2 minuti contro gli oltre 5-7 minuti dell’ aura, non posseggono il classico aspetto “a spettro di fortificazione” quanto forme tondeggianti.Raramente si manifestano automatismi di ammiccamento bilaterali oppure unilaterali, in quest’ ultima circostanza posseggono valore localizzatorio per emilato oltre che per sede (ipsilaterali al lobo occipitale coinvolto)La cecità post-critica possiede importante valore localizzatorio e diagnostico differenziale.

Le crisi “gelastiche” ovvero esplosioni di ilarità immotivata ed incongruente rispetto al contesto e spesso incoerente rispetto alle condizioni affettive contingenti del paziente,per quanto rare posseggono, soprattutto in età pediatrica, importante valore localizzatorio riguardo ad amartomi ipotalamici.

I dati anamnestici ed obiettivi costituiscono presupposto ai seguenti esami paraclinici di routine:
a)Il Video-EEG permette di correlare la tipologia della crisi con le alterazioni elettroencefalografiche epilettiformi.
b)La RM ad alta risoluzione permette di evidenziare malformazioni parenchimali normalmente poco evidenti , es anomalie corticali, eterotopie corticali, sclerosi mesiale ippocampale, criptoangiomi.Nella RM di routine le sequenze con tecnica FLAIR posseggono comunque maggior sensibilità rispetto alle T2-pesate per individuare malformazioni di proporzioni esigue.
c)Il test con Amobarbital intracarotide consente di sedare selettivamente un emisfero isolato con lo scopo duplice di individuare l’ emisfero dominante e di valutare a priori in caso di pianificata lobectomia temporale le performances mnesiche del lobo temporale superstite.
Talvolta queste indagini costituiscono presupposto sufficiente e soddisfacente per un proficuo intervento chirurgico.
Se la localizzazione del focus non è sufficientemente chiara si rende indispensabile un’ indagine EEG con elettrodi intracranici applicati mediante intervento chirurgico associata o meno ad altre metodiche diagnostiche funzionali come PET e SPECT .Le indagini di flussimetria con radiotracciante o positroni individuano generalmente il focus nella forma di un’ area con incrementato flusso ( ipermetabolica) durante le crisi , con flusso nettamente diminuito nelle fasi intercritiche.

CRITERI DI ESCLUSIONE PER LA TERAPIA CHIRURGICA: diagnosi di Epilessia Parziale Benigna infantile, che tende a risolversi spontaneamente.Impossibilità a rilevare una coerenza tra obiettività delle crisi, focalità EEG ,metodiche flussimetriche e Neuroimmagini..Presenza di più crisi di tipologia differente con più foci epilettogeni distinti , eccettuato il caso in cui un tipo di crisi risulti particolarmente invalidante e sia possibile identificarne con certezza il focus.Paziente con ritardo mentale per il quale generalmente la metodica non ha ripercussioni positive evidenti eccettuato il caso in cui le crisi siano particolarmente rovinose o invalidanti es. crisi atoniche con caduta a terra e politraumi conseguenti.Alterazioni EEG epilettiformi a disposizione proiettata.

EFFICACIA DELLA TERAPIA CHIRURGICA:Un fattore predittivo della riuscita dell’ intervento è l’ assenza di crisi ad un anno.Massima efficacia , con il 90 % dei Paz liberi da crisi, per interventi su sclerosi mesiale ippocampale del lobo temporale in particolare quando la patologia è unilaterale, esiste concordanza tra il focus localizzato dall’ EEG e la modalità clinica di esordio delle crisi, e la RM riesce a delimitare morfologicamente l’ area patologica. Meno favorevole è la prognosi in caso di foci epilettogeni bilaterali oppure con incerta concordanza tra aspetti clinici , dati EEG e neuroimmagini. Meno favorevole è la prognosi in caso di focus extra-temporale ma anche in questo caso i migliori risultati (70-80% dei paz. liberi da crisi)sono correlati alla possibilità di individuare con la RM una lesione ben circoscritta es Angioma cavernoso e ad una ragionevolmente precisa correlazione tra neuroimmagini, EEG ed aspetti clinici delle crisi.I risultati sono meno favorevoli in caso di malformazioni di sviluppo o eterotopie corticali.
EFFETTI COLLATERALI: Riduzione delle performances mnesiche a breve termine dopo asportazione di un lobo temporale. E’ piuttosto rara e di entità modesta. In caso di intervento sull’ emisfero dominante segnalati deficit delle funzioni simboliche soprattutto difficoltà alla denominazione di immagini e reperimento di vocaboli.E’ stata riscontrata una correlazione proporzionale tra l’ età del Paziente al momento dell’ intervento e la probabilità d’ insorgenza di questi effetti collaterali, in particolare l’ età inferiore a 10 anni costituisce fattore prognostico favorevole.

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STIMOLAZIONE VAGALE:
E’ noto che la stimolazione del n. Vago oltre a ripercussioni sull’ attività cardiocircolatoria possiede un’ influenza sull’ attività elettrica cerebrale.In particolare una stimolazione ad alta frequenza determina una desincronizzazione del tracciato EEG ed un complessivo innalzamento della soglia epilettogena. I meccanismi non sono precisamente chiariti , è probabile un’ attivazione di nuclei della Formazione Reticolare ascendente , in particolare il Locus Ceruleus, e dei nuclei talamici a proiezione corticale diffusa come i Nuclei Intralaminari , con conseguente incremento proporzionale e progressivo nel tempo di neurotrasmettitori inibitori rispetto a quelli eccitatori.Alcuni studi sperimentali su modelli animali e studi pilota su pazienti con epilessia farmaco-resistente hanno confermato un beneficio sostanziale.
La metodica può essere utilmente impiegata in pazienti farmaco-resistenti per i quali una terapia chirurgica non sia indicata.
Tecnicamente lo stimolatore vagale è impiantato chirurgicamente alla parte superiore del torace e collegato al n. Vago sn in regione laterocervicale mediante un cavo tunnelizzato nel sottocute.Lo stimolatore è programmabile , inoltre il paziente ha a disposizione un interruttore magnetico per accendere/spegnere a volontà lo stimolatore in funzione delle frequenza delle crisi o degli effetti collaterali.Lo stimolatore viene programmato con lo schema “ad alta intensità” che ha dato prova di maggior efficacia clinica per impulsi a 30 Hz di 500 Microsec. di durata applicati per una fase “on” di 30 secondi alternati ad una fase “off” di interruzione di 5 minuti.L’ intensità della corrente viene progressivamente incrementata nell’ arco di alcune settimane sino al miglior compromesso tra efficacia clinica e tollerabilità.
L’ indicazione è l’ epilessia parziale o ad esordio parziale farmaco-resistente in Pazienti di età superiore a 12 anni.Gli studi effettuati evidenziano che la metodica ad alta intensità permette una riduzione di frequenza delle crisi in percentuale variabile dal 25% al 75 %.Gli effetti collaterali sono rappresentati da sensazione di oppressione cervicale,dolore, parestesie, mutamento del timbro di voce, tosse, nausea.Generalmente gli effetti collaterali sono lievi , tendono a diminuire con il tempo e non comportano comunque una modificazione della qualità di vita del Paziente. Non sono stati a tutt’oggi segnalati effetti collaterali a livello cardiocircolatorio né alterazioni delle funzioni cognitive, psicosi , insonnia, stato confusionale , alterazioni dell’ appetito che viceversa emergono con una certa frequenza con terapie farmacologiche.

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GRAVIDANZA ED EPILESSIA
1)CONTROLLO DELLA FERTILITA’ DURANTE ASSUNZIONE DI ANTICOMIZIALI.
Gli anticomiziali della vecchia generazione con la parziale eccezione del Valproato, tre di nuova generazione ( Oxcarbazepina e Topiramato, con minore evidenza Lamotrigina) inducono un’ accelerazione del metabolismo degli Estroprogestinici con diminuzione conseguente dell’ efficacia contraccettiva. L’ introduzione di un estroprogestinico a sua volta determina una riduzione del livello dei farmaci. Nel caso non si intenda ricorrere ad un sistema contraccettivo alternativo e non esistano ulteriori fattori di rischio cerebro- o cardiovascolare è opportuna la somministrazione di una pillola con almeno 50-100 microgrammi di Estrogeno, e nei primi mesi è consigliabile eseguire dosaggi periodici degli anticomiziali.Il Valproato non interagisce direttamente con gli estroprogestinici ma può determinare iperandrogenismo , policistosi ovarica e conseguenti alterazioni del ciclo mensile e della fertilità.

2)EFFETTO DELLA GRAVIDANZA SULL’ EPILESSIA
Le modificazioni fisiologiche indotte dalla gravidanza contribuiscono ad abbassare, complessivamente , la soglia epilettogena : l’ emodiluizione determina una ridotta concentrazione dei metabolici attivi degli anticomiziali,l’ incremento di proteine circolanti determina una riduzione di farmaco libero , l’ induzione degli enzimi epatici determina un incremento complessivo della clearance di ciascun farmaco.Gli estrogeni ad alti livelli diminuiscono la conduttanza dei canali del cloro con conseguente ridotta attività sinaptica inibitoria. La deprivazione di sonno e lo stress, inoltre, concorrono ad aumentare l’ eccitabilità corticale.
In conclusione, durante la gravidanza è più comune un peggioramento del controllo delle crisi.Nel caso in cui non sia risultata possibile una sospensione della terapia è opportuno il controllo dei livelli plasmatici di anticomiziale ogni 2-3 mesi.
E’ da segnalare che anche la rapida variazione del livello di Estrogeni e Progesterone tipica del periodo premestruale abbassa la soglia epilettogena , per questo motivo è segnalata con una certa frequenza l’ esacerbazione di crisi comiziali durante il periodo catameniale.Se la terapia di base non è sufficiente per prevenire le crisi in questo caso è consigliabile l’ aggiunta di Clobazam o Acetazolamide in cicli di 5-8 giorni , da iniziare 1-2 giorni prima rispetto alla data prevedibile d’ insorgenza delle crisi
3)EFFETTO DELL’ EPILESSIA SULLA GRAVIDANZA:
DECORSO DELLA GRAVIDANZA
Una crisi comiziale isolata anche di tipo generalizzato tonico-clonico non ha alcuna ripercussione sulla salute del feto se si eccettua il possibile danno traumatico. Uno stato di male Tonico-clonico, al contrario, può causare sofferenza fetale ipossica .Gli anticomiziali in particolare quelli di vecchia generazione posseggono tutti un effetto teratogeno conseguente perlopiù ad un ‘interferenza sul metabolismo dei Folati.L’ interferenza si protrae anche 2-3 mesi dopo l’ interruzione di un anticomiziale, la ripercussione sul feto è naturalmente più marcata nel periodo embrionale ( sino alla 12.ma settimana). E’ stata individuata una tossicità specifica e globalmente più evidente esclusivamente nel caso del Valproato: difetti di chiusura del tubo neurale. Teratogenicità meno evidente e con manifestazione aspecifica è segnalata per Carbamazepina e Fenitoina , in minor misura per Fenobarbitale. Segnalazioni di teratogenicità minore e sporadica per la Lamotrigina.E’ sempre accettabile il criterio di possibile teratogenicità di un farmaco nelle prime 12 settimane di gravidanza sino a dimostrazione del contrario, pertanto è auspicabile prudenza anche con i farmaci di nuova generazione.
Il rischio di malformazioni conseguenti a terapia anticomiziale di vecchia generazione è circa doppio rispetto alla popolazione di controllo ,circa 4-6% contro un non insignificante 2-3 % di una donna sana. Il maggior rischio riguarda le donne epilettiche in politerapia, con livelli di farmaco relativamente elevati e con scarso controllo delle crisi.

E’ indispensabile informare la donna riguardo ai maggiori rischi di teratogenicità ed alla necessità di programmare con buon anticipo una gravidanza.

Il target ideale è rappresentato dalla sospensione degli anticomiziali se possibile almeno 6 mesi prima della gravidanza, considerato che la recidiva eventuale di crisi avviene in massima percentuale entro 6 mesi dalla sospensione .

Se i dati clinici ed elettrofisiologici di base sconsigliano una sospensione, oppure se le crisi recidivano in fase di riduzione è auspicabile il tentativo di passare da una politerapia ad una monoterapia privilegiando il farmaco meno tossico, oppure ridurre quanto possibile il dosaggio dell’ unico farmaco assunto.In caso sia indispensabile la terapia con Valproato , considerato che la tossicità sull’ embrione è correlabile ai picchi di livello del farmaco è consigliabile associare alla riduzione del dosaggio complessivo il passaggio ad una forma “long release” oppure il frazionamento in 3- 4 somministrazioni invece delle 2 abituali.In ogni caso è indicata l’ introduzione di Acido Folico 2-5 mg/die da iniziare 2-3 mesi prima della prevista gravidanza o comunque prima possibile nel caso di gravidanza sospetta.
Monitorare ecograficamente e mediante dosaggio dell’ Alfa-Fetoproteina l’ insorgenza eventuale di malformazioni.

COMPLICANZE OSTETRICHE:
Non segnalate rispetto alla popolazione di controllo.Non esistono controindicazioni specifiche al parto cesareo.In caso di stato di male la Paziente deve essere indagata riguardo ad una possibile‘ Eclampsia e trattata in acuto con i farmaci consueti. In caso di parto pre-termine è indispensabile considerare l’ induzione metabolica prodotta degli anticomiziali sugli steroidi, è pertanto indicato raddoppiare ( da 24 a 48 mg) il dosaggio del Betametasone somministrato per indurre la maturazione dell’ epitelio alveolare fetale.
COMPLICANZE PER IL NEONATO:
-Segnalata diatesi emorragica da carenza dei fattori vitamina K- dipendenti. E’ causata da un’ induzione enzimatica promossa dagli anticomiziali di vecchia generazione penetrati per via transplacentare sul sistema microsomale epatico del feto.
Consigliabile studio della coagulazione del neonato e somministrazione profilattica di vitamina K.
-Gli anticomiziali con forte legame alla proteine ( generalmente vecchia generazione) vengono eliminati attraverso il latte materno. Non segnalate patologie tossiche da accumulo, comunque se vengono assunti anticomiziali ad azione sedativa ( es. Fenobarbitale, Etosuccimide) è consigliabile monitorare clinicamente eventuali segni d’ intossicazione neonatale:sonnolenza o rallentamento psicomotorio, diminuzione dell’ appetito, alterazioni dell’ alvo,rallentamento della crescita .In tale circostanza è indicata la sospensione dell’ allattamento materno.

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GENETICA ED EPILESSIA
E’ ampiamente comprovata la base genetica per l’ epilessia. Anche sindromi non strettamente classificabili tra le epilessie , es le convulsioni febbrili, condividono con l’ epilessia una maggior predisposizione congenita da parte dei neuroni corticali a generare un’ attività elettrica continua e sincronizzata sotto l’ influsso di particolari fattori scatenanti come febbre, deprivazione di sonno, intossicazioni da etanolo o farmaci.
I parenti di primo grado di un soggetto epilettico in generale hanno probabilità 2-3 volte superiori rispetto alla popolazione sana di controllo di sviluppare crisi epilettiche, tale probabilità varia in funzione del tipo di epilessia in oggetto.
Secondo taluni autori l’ insorgenza nei discendenti è più probabile nel caso in cui la madre sia affetta da epilessia, piuttosto che il padre. E’ possibile che entrino in gioco fattori non genetici come l’ esposizione del feto a terapia anticomiziale oppure a frequenti crisi comiziali anche subcliniche ( es notturne).
E’ da ribadire comunque che eccettuato il caso di malattie genetiche/cromosomiche specifiche relativamente rare è molto probabile che un soggetto epilettico possa comunque generare un figlio completamente sano , oppure che venga trasmessa semplicemente una maggior suscettibilità a sviluppare crisi epilettiche che si rivela unicamente nella forma di un EEG con alterazioni epilettiformi, oppure che si rivela anche clinicamente solo in particolari condizoni slatentizzanti per le crisi es l’ abuso etanolico.In questo caso come ribadito nei capitoli precedenti NON ESISTONO le basi per affermare che il soggetto è epilettico.

MALATTIE CONGENITE NOTE CHE ANNOVERANO L’ EPILESSIA NEL QUADRO CLINICO

Si tratta di patologie complessivamente rare di cui le più note sono illustrate nel seguente elenco,sindromi che implicano spesso deficit plurisistemici, ritardo mentale o deficit neurologici focali , per le quali è comunque nota da tempo una correlazione con un’ anomalia di un gene specifico a livello del DNA nucleare o mitocondriale a trasmissione autosomica dominante a vario grado di penetranza(scl.tuberosa, neurofibromatosi), oppure per via materna ( malattie mitocondriali), oppure autosomica recessiva ( le rimanenti). Nel complesso la trattazione riveste un interesse prevalentemente specialistico.

ENCEFALOPATIE MITOCONDRIALI ( MERRF,MELAS)
SCLEROSI TUBEROSA
NEUROFIBROMATOSI TIPO1
M. DI TEY-SACHS
M. DI UNVERRICH-LUNDBORG
M.DI LAFORA
CEROIDO-LIPOFUSCINOSI NEURONALE
M.DI GAUCHER

EPILESSIE CON BASE GENETICA NON SPECIFICA.

Si tratta dei casi di maggior diffusione e di maggior interesse per il medico pratico, sindromi che insorgono spesso in individui per altri aspetti perfettamente sani, spesso senza alcuna anomalia morfologia alle indagini neuroradiologiche sul SNC e con quadri clinici notevolmente più benigni rispetto ai precedenti. E’ sensato indagare su una componente genetica per un’ epilessia che insorga prima dei 35 anni, spesso è possibile identificare crisi non necessariamente dello stesso tipo in anamnesi familiare . Si tratta più frequentemente di crisi generalizzate primarie, è riscontrabile spesso una presentazione al risveglio mattutino , la sensibilità alla deprivazione di sonno , una componente mioclonica.
Anche l’ epilessia Parziale Benigna infantile e l’ Assenza del bambino presentano un comprovato substrato genetico .

In tutti i casi sopra riassunti il meccanismo è comunque poligenico complesso,nel 80 % dei casi di tipo autosomico dominante ma a vario grado di penetranza ed espressività, le correlazioni anamnestiche rimangono spesso labili, piuttosto sfumate.E’ alta la probabilità che un discendente rimanga perfettamente sano.

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BIBLIOGRAFIA:
-M. Victor, R. Adams: Elementi di Neurologia-ed 1998
-R. Canger, A. Saltarelli: Attualità in Epilettologia-2000- Atti del 14mo corso d’ aggiornamento di Gargnano
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-R.Mutani,E. Beghi,P. Benna,G. Capizzi,E. Montalenti.: Casi clinici in Epilessia-Centro Scientifico Editore-2002.
-Atti del congresso nazionale LICE- Bari-2005.
-Atti dei Meeting in Epilettologia 2006-2007-Le Epilessie del lobo frontale; Le Epilessie del lobo temporale - LICE- Vicoforte Mondovì ( CN); Bergeggi ( SV).
-Atti del Meeting “semiologia delle crisi epilettiche ed applicazioni cliniche della video-EEG”-Università degli studi di Torino- Marzo 2006.
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LINKS:
N.Y University education Book: Definition of seizures and epilepsy

Neuroland:
-International Classification of Epilepsy and Epilectic Syndromes ( simplified)-2002 -Status Epilepticus-2002

eMedicine: instant abcess to the minds of medicine-2005:
-Seizures and Epilepsy: overview and classification
-absence seizures
-Tonic-Clonic seizures
-Partial seizures
-Complex Partial Seizures
-Epilepsy Juvenile Myoclonic
-Seizures in the Emergency department
-Status Epilepticus
-First Seizure in adulthood: Diagnosis and Treatment
-EEG in common epileptic syndromes
-Antiepileptic Drugs: an overview
-Woman’s Health and Epilepsy
-Sleep disorders
-Polysonnography-applications.
-Cerebral venous thrombosis

American Academy of Phisician: Epilepsy in Women

Postgraduate Medicine:
- Evaluation of a first seizure-M.P. Lopez-O. Devinsky vol 111 n.1-2002
- Appropriate use of medications for seizures A.Beydoun-E.A. Passaro vol 111 n.1-2002


BMJ:Clinical Review: Drug treatment of Epilepsy (BMJ 1999,318:106-109)

Lorazepam vs Diazepam: Management of Epilepsy DrugStore News Fall 2000

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