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INFORMAZIONI PER RISPONDERE ALLE DOMANDE E AIUTARE I PAZIENTI PARKINSONIANI E I LORO FAMIGLIARI

LA MALATTIA DI PARKINSON
DEFINIZIONE: La Malattia di Parkinson (MP) è stata descritta nel 1817 dal medico-naturalista inglese James Parkinson coniando il termine di “Shaking Palsy” ( “Paralisi Agitante”). E’ una patologia degenerativa del sistema nervoso centrale caratterizzata dalla perdita dei neuroni della sostanza nigra , nel mesencefalo, che liberano dopamina, un neurotrasmettitore che controlla un circuito anatomico del cervello ( Gangli della Base) e che presiede al controllo del movimento, della rapidità di esecuzione, del tono muscolare e del mantenimento di alcune posture del corpo. La Malattia di Parkinson è oggi classificata tra i cosiddetti “Disordini del Movimento”.

INCIDENZA: 20 nuovi casi per anno per 100.000 abitanti con picco sui 60 anni e due code : < 40 anni ( rappresenta circa 1il 5%) e 80 anni.
PREVALENZA: 80-130 casi per 100.000 abitanti con rapporto tra maschi/donne di 3:2 ( lievemente più frequente negli uomini rispetto alle donne).
EVOLUZIONE della Malattia: decorso progressivo, con storia naturale di circa 15-20 anni. Le attuali terapie mediche, riabilitative e chirurgiche possono attenuare e ritardare la disabilità.
DURATA MEDIA DELLA VITA: nei paesi industrializzati non è diversa da quella dei soggetti sani.

EZIOLOGIA
Le cause di sviluppo della Malattia di Parkinson sono tuttora sconosciute. Sono state proposte varie ipotesi sulla perdita delle cellule che producono dopamina, ma nessuna è associata in maniera chiara e inequivocabile alla MP:

  1. virus tradizionali e virus lenti
  2. esposizione a fattori tossici ambientali
  3. Fattori tossici endogeni
  4. trasmissione genetica

1) Non è stato MAI possibile trasmettere la Malattia di Parkinson ai primati e non sono MAI stati trovati anticorpi virali nel cervello, per cui è stata abbandonata tale ipotesi dai ricercatori; 2) Nessun fattore ambientale ( in particolare pesticidi) è risultato associato chiaramente alla malattia; 3) elevata concentrazione di Fe in alcune aree cerebrali responsabile della formazione di radicali liberi e stress ossidativi, con degenerazione dei neuroni; 4) nel 1893, Gowers, in circa il 15% dei pazienti, aveva notato una familiarità nei pazienti con MP. Dagli attuali studi di genetica molecolare, rare sono le cosiddette “Forme Familiari”.

MP E GENETICA
Negli ultimi anni, si sono accumulati dati su estese genealogie in cui la MP ricorre con un meccanismo Autosomico Dominante. Ciò ha determinato una forte spinta verso gli studi di biologia molecolare. PARKINSONISMI MONOGENICI:

  • PARK-1 : esordio V decade; decorso aggressivo
  • PARK-2 : esordio III-IV decade; decorso lento
  • PARK-3: esordio VI decade; decorso tipico
  • PARK-4: esordio VI decade; decorso tipico
  • PARK-5: esordio IV decade; decorso aggressivo

Nelle forme Autosomiche Recessive, essendo trasmessa come un tratto recessivo , la Malattia della parkina può apparire come Parkinsonismo Isolato.
La prima dimostrazione di un difetto genetico responsabile della MP risale al 1997, quando Polymeropoulos et al. Hanno descritto una MUTAZIONE DEL GENE dell'alfa-sinucleina , in una famiglia americana di origine italiana. Una forma che differisce dalla MP sporadica per età di insorgenza : ad esordio precoce ( in media 46 aa) e decorso rapida ( in media 9 aa).

La prima alfa-sinucleina è stata identificata nel 1988. In seguito è stato scoperto che un segmento centrale dell'alfa sinucleina umana è il precursore di uno dei principali componenti delle placche senili di Alzheimer. Sono ormai noti 4 membri della famiglia delle sinucleine:
alfa-sinucleina; beta-sinucleina; gamma-sinucleina; sino retina.
L'alfa-sinucleina presenta un'elevata omologia con quella di altre specie, dimostrando l'importanza della sua funzione. Sede: presinaptica, con elevata espressione nel cervello. Funzione :
si ritiene possa avere un ruolo nella plasticità neuronale e nell'apprendimento.

L'alfa-sinucleina è presente nei Corpi di Lewy .

IPOTESI ATTUALI di RICERCA GENETICA:

  • Comprendere i meccanismi di deposizione dell'alfa-sinucleina nei Corpi di Lewy anche nella MP sporadica, ove non sono presenti mutazioni del gene;
  • Alterazioni dei livelli di espressione genica, degradazione dell'alfa-sinucleina e interazione con altri prodotti di altri geni;
  • Fattori di tipo “ambientale” come stresso ossidativi indotto dai “metalli pesanti”;
  • Spiegare meccanismi e legami patogenetici tra le patologie definite “alfa-sinucleinopatie” e l'altro gruppo denominato: “tauopatie”.

IPOTESI ATTUALI di RICERCA GENETICA:
ETEROGENEITA' CLINICA
La Malattia di Parkinson è una forma complessa ed eterogenea. I segni cardinali della malattia sono: Rigidità ( aumento del tono muscolare avvertito dal paziente come irrigidimento muscolare. ); Tremore (si manifesta a riposo e scompare durante l'esecuzione di movimenti volontari. Durante il sonno scompare. Talvolta il tremore è di tipo misto con caratteristiche a riposo eposturale/d'azione); Acinesia-Bradicinesia ( il movimento volontario è quantitativamente ridotto e rallentato); Alterazioni posturali ( capo e tronco flessi in avanti, spalle in avanti, braccia aderenti al torace e flesse; cosce in leggera flessione con atteggiamento camptocomico ). Questi segni rientrano nei disturbi motori.

QUALI ALTRI SINTOMI VANNO IDENTIFICATI?
Altri segni e sintomi : disfagia ; scialorrea ( aumentata salivazione per difficoltà alla deglutizione, prevalentemente nelle fasi avanzate della malattia); aumentata sudorazione, seborrea, stipsi, disturbi sessuali ( disfunzione vegetativa); disturbi del sonno ; disturbi sensitivi ( formicolii, crampi, dolori, sensazione di punture di spillo etc, anche questi possono precedere la comparsa di disturbi motori.); ipomimia ; disturbi della deambulazione con marcia rallentata , a piccoli passi e striscianti; freezing; disturbi cognitivi e comportamentali (demenza, disturbi psicotici, depressione ( quest'ultima in circa il 25% precede la comparsa dei disturbi motori).

La gamma dei sintomi e dei disturbi è molto ampia e spesso i cosiddetti “DISTURBI NON MOTORI” possono precedere i segni motori e quindi ritardare la diagnosi e la terapia appropriata.
Frequente è l'esordio con disturbi a tipo “dolore” a carico delle articolazioni, e/o disturbi delle sensibilità e disturbi a tipo depressione che inducono il paziente a rivolgersi presso altri Specialisti e ad essere sottoposti a trattamenti non sempre appropriati.

DISTURBI COGNITIVI e COMPORTAMENTALI
EZIOLOGIA :
1) ANATOMOFUNZIONALE Molteplici circuiti collegano i Gangli della Base alla Corteccia Cerebrale e la loro compromissione è responsabile della comparsa di disturbi cognitivi e comportamentali;
2) FARMACOLOGICA indotti dalla terapia.

PATOGENESI SI DISTINGUONO DUE SOTTOGRUPPI :
•  Presenza di Corpi di Lewy e lesioni tipiche di Alzheimer nella corteccia cerebrale ( Demenza Corticale );
•  Presenza di Corpi di Lewy nelle strutture sottocorticali (Demenza Sottocorticali ).

CLINICA: prevalenza circa il 15 - 20% . DEMENZA , clinicamente si osservano quadri clinici eterogenei che possono riflettere pattern diversi di distribuzione delle lesioni. “DEMENZA SOTTOCORTICALE” : bradifrenia ( rallentamento dei processi cognitivi), modificazioni della personalità, difficoltà a manipolare conoscenze apprese e deficit della memoria episodica. “DEMENZA SOTTOCORTICALE E CORTICALE” : forme miste ai quali oltre ai disturbi sopra elencati si associano deficit mnesici importanti, disturbi delle funzioni linguistiche e prassiche.

SINDROME DEPRESSIVA prevalenza circa il 40% . Possono essere presenti sia (a) Depressione Maggiore che (b) Depressioni Minori.

E' stato riportato che pazienti con Depressione Maggiore tendono a presentare una maggiore compromissione delle funzioni cognitive rispetto ai parkinsoniani non depressi.

ATTENZIONE la Depressione può rappresentare il disturbo di esordio e anticipare la comparsa dei disturbi motori nella Malattia di Parkinson.

ALLUCINAZIONI, DELIRI, STATI CONFUSIONALI
Raramente come già documentato nell'era pre Levodopa , tali disturbi possono rientrare nell'eterogeneità della sintomatologia della MP. Molto più frequentemente sono indotti dalla terapia antiparkinsoniana. Prevalenza circa il 26%.
IPOTESI PATOGENETICA (a) La conseguenza della ipersensibilità dei recettori dopaminergici D3 e D4 , nelle aree limbiche , indotta dalla assunzione cronica dei farmaci dopaminergici ( levodopa e dopamino-agonisti); (b) La conseguenza della ipersensibilità dei recettori serotoninergici ( 5HT3), indotta dall'interferenza dei farmaci dopaminergici con il metabolismo della serotonina.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE
La Malattia di Parkinson è solo la più frequente tra le numerose cause di Parkinsonismo. La diagnosi differenziale non sempre è facile e dagli studi correlativi clinico-patologici è STATO RISCONTRATO UN ELEVATO MARGINE DI ERRORE NELLA DIAGNOSI DI PARKINSON.
Diagnosi che tuttora rimane CLINICA e l'uso di esami di neuroimaging hanno il solo scopo di escludere parkinsonismi secondari .

Si è cercato di migliorare la SPECIFICITA' DEI CRITERI DIAGNOSTICI:

  • Segno necessario: Bradicinesia o Acinesia , associata ad almeno 1 degli altri segni detti Maggiori ( rigidità, tremore a riposo e alterazione posturale);
Inoltre esistono dei Criteri di Supporto :
    1. esordio unilaterale del sintomo
    2. tremore a riposo all'esordio
    3. ottima risposta e durata alla terapia

CRITERI DI ESCULSIONE

      • mancata risposta a dosi adeguate di l-dopa
      • progressione rapida e precoci cadute a terra
      • Segni cerebellari
      • Segni piramidali
      • Disautonomia grave
      • Crisi oculogire
      • Demenza precoce con disturbi del linguaggio, della memoria e prussici
      • Stridore respiratorio
      • Segni neuroradiologici di Atrofia del tronco e del cervelletto

CLASSIFICAZIONE DEI PARKINSONISMI

PRIMARIO

  • Malattia di Parkinson

SECONDARIO

  • Da farmaci ( fenotiazine, metoclopramide, butirrofenoni, Ca-antagonisti, litio…)
  • Tossico ( monossido di Carbonio, metanolo, mercurio, manganese, etanolo…)
  • Post Infettivo ( encefalite letargica, AIDS, panencefalite subacuta sclerosante…)
  • Malattia di Creutzfeldt-Jacob
  • Metabolico ( degenerazione epato-cerebrale, ipoparatiroidismo…)
  • Vascolare ( multi-infartuale….)
  • Da danno strutturale ( tumore, trauma, idrocefalo, encefalopatia pugilistica…)
  • Psicogeno

PARKINSONISMI-PLUS
Forme Sporadiche

  • Atrofia Multisistemica
  • Paralisi Sopranucleare Progressiva
  • Degenerazione Corticobasale
  • Malattia di Alzheimer
  • Malattia di Pick
  • Malattia da Corpi di Lewy
  • Complesso Parkinson-demenza-Sclerosi Laterale Amiotrofica

Forme eredo degenerative

  • Malattia di Wilson
  • Atassia cerebellare Autosomica Dominante
  • Malattia di Huntington
  • Mitocondriopatie
  • Malattia di Gerstmann-Straussler
  • Emocromatosi ereditaria

TERAPIA FARMACOLOGICA
Ad OGGI, NON ESISTE Terapia che ARRESTI il Corso della Malattia.
Tre orientamenti hanno segnato le diverse epoche storiche della TERAPIA SINTOMATICA:

  1. Farmaci anticolinergici ( naturali: derivati dalla atropa belladonna; sintetici);
  2. Terapia Chirurgica Stereotassica di tipo lesivo( Talamo, Globo Pallido);
  3. Somministrazione di Levodopa e dopamino agonisti

QUALI FARMACI a DISPOSIZIONE

  1. Levodopa ( Madopar; Sinemet )
  2. Bromocriptina ( Parlodel)
  3. Pergolide (Nopar )
  4. Ropinirolo ( Requip )
  5. Cabergolina ( Cabaser )
  6. Pramipexolo ( Mirapexin )
  7. Selegilina ( Jumex; Egibren; Xilopar )
  8. Amantadina ( Mantadan )
  9. Lisuride ( Dopergin )
  10. Diidroergocriptina ( Daverium )
  11. Bonaprina ( Sormodren )
  12. Biperidene ( Akineton )
  13. Entacapone (Comtan )
  14. Apomorfina ( Apofin )
  15. Neurolettici Atipici ( Leponex, Zyprexa, Seroquel, Risperdal)

QUALI TRA I DOPAMINO AGONISTI SCEGLIERE? L'uso degli Agonisti è cresciuto notevolmente negli ultimi anni, dal supporto di numerose pubblicazioni che riportano :

  • Effetto Neuroprotettivo;
  • L'introduzione precoce può ritardare l'isorgenza delle complicanze motorie;

In GENERALE Tutti questi composti presentano due principali VANTAGGI:

    1. EMIVITA più lunga rispetto alla Levodopa;
    2. Non interferenza dietetica con il riassorbimento del farmaco.

Le singole molecole presentano caratteristiche farmacocinetiche diverse, in particolare per quanto concerne l'Emivita.

QUALI FARMACI a DISPOSIZIONE IMPOSTAZIONE TERAPIA E SCELTA FARMACOLIGICA si basano su alcuni parametri:

  • Età di esordio;
  • Durata Malattia;
  • Esigenze lavorative;
  • Presenza di disturbi cognitivi/comportamentali e vegetativi;

Orientamento attuale : Nei pazienti con età < 65 anni , c'è un Ampio consenso nel Ritardare e/o usare bassi dosaggi di Levodopa al fine di ritardare le complicanze motorie: fluttuazioni (fenomeno On-Off); discinesie. Nei pazienti con età >65 anni e/o quando sono presenti disturbi cognitivi , è consigliabile iniziare da subito la terapia con Levodopa.

In entrambi i GRUPPI spesso si arriva a una POLITERAPIA.

La Terapia a lungo termine e ad alti dosaggi di Levodopa NON causa solo complicanze motorie ma anche disturbi cognitivi/psichiatrici, sensitivi e vegetativi.

COMPLICANZE MOTORIE
Dopo circa 5 aa di assunzione di Levodopa, circa il 50% dei pazienti presenta complicanze motorie.

  • Fluttuazioni prevedibili : semplici e correlati ai tempi di assunzione della l-dopa;
  • Fluttuazioni imprevedibili: non chiaramente associato alle singole somministrazioni. Noto anche come “fenomeno on-off”;
  • Fluttuazioni prevedibili e imprevedibili coesistono in uno stesso paziente.

DISCINESIE comparsa di movimenti involontari non sempre associati alle fluttuazioni motorie, si riconoscono tre tipi:

  • Discinesie On o “Picco” dose , si manifestano durante il periodo ON;
  • Discinesie Bifasiche , si manifestano quando INIZIA la risposta motoria e quando TERMINA;
  • Distonie OFF : spasmi dolorosi ( in genere alle gambe) durante il periodo OF, tipicamente al risveglio

PATOGENESI delle COMPLICANZE MOTORIE le fluttuazioni motorie e le discinesie sembrano presentare meccanismi patogenetici diversi , tuttora non completamente noti.

    1. Meccanismi Centrali
    2. Meccanismi Periferici

1) MECCANISMI CENTRALI

    1. (a) Fattori presinaptici : perdita terminazioni dopaminergiche striatali con ridotta capacità di accumulo della dopamina ; <
    2. (b) Fattori postsinaptici : ridotti livelli di recettori D2 striatali

2) MECCANISMI PERIFERICI

    1. (a) Competizione tra L-dopa e Aminoacidi assunti con alimentazione per l'assorbimento a livello intestinale e a della barriera emato-encefalica;
    2. (b) Presenza di Corpi di Lewy a livello del plesso di Auerbach e di Meissner può spiegare l'atonia e la ridota motilità gastrica nelle fasi avanzate della MP. Inoltre la motilità gastro-intestinale è modificata dalla stessa terapia farmacologia;
    3. (c) Formazione di un metabolita della dopamina ( 3-OMD) con lunga emivita, sintetizzato dalle COMT può ridure l'assorbimento della L-dopa, attraverso la competizione sul trasportatore aminoacidico saturabile coinvolto nell'assorbimento dell L-dopa nel tratto intestinale e a livello della Barriera emato-encefalica.

COMPLICANZE COGNITIVE e COMPORTAMENTALI
(V. ANCHE Disturbi cognitivi trattati precedentemente)
a) Disturbi del Comportamento ( depressione, allucinazioni, stato confusionale e deliri );
Depressione espressa come: 1)umore depresso; 2) marcata riduzione del piacere o dell'interesse; 3) variazioni dell'appetito con aumento e o diminuzione del peso coroporeo; 4) insonnia o ipersonnia; 5) rallentamento ; 6) sensazione di non valere . La prevalenza della depressione nei pazienti parkinsoniani è pari a circa il 40%. Spesso il sintomo può precedere anche di qualche anno l'insorgenza di altri disturbi.
Allucinazioni : più frequentemente visive ( persone, piccoli animali, oggetti animati). Deliri : false credenze caratterizzate dalla falsa credenza che qualcuno voglia nuocere ( delirio di persecuzione, stati confusionali raramente compaiono nei pazienti non trattati non la terapia specifica ( Levodopa, Dopamino-Agonisti, Anticolinergici, Amantadina…). Frequenti negli stadi avanzati della malattia.
(b) Disturbi Cognitivi è possibile rilevare questi deficit , anche nelle fasi iniziali della malattia, utilizzando batterie di test neuropsicologici.


TERAPIA CHIRURGICA
1) DBS: Deep Brain Stimulation ( Stimolazione profonda Cerebrale).
La perdita dei neuroni dopaminergici della pars compatta della sostanza nigra causa un'iperattività del Globo Pallido mediale ( GPm ) e del Nucleo Subtalamico ( STN).
Da tali dati eziopatogenetici, deriva l'applicazione della DBS nella Malattia di Parkinson.

MECCANISMO D'AZIONE : gli elettrodi profondi connessi ad un pacemaker sottocutaneo , esercitano un'azione Inibitoria sui nuclei stimolati, determinando un controllo del cosiddetto “Circuito Motorio”, costituito dai Gangli della Base e dalla Corteccia Motoria Supplementare, dalla Corteccia Premotoria laterale e da alcuni Nuclei del Talamo.

Target anatomici della DBS:

  • cVIM ( Talamo) controlla prevalentemente il tremore;
  • GPm controlla prevalentemente rigidità e discinesie;
  • STN azione più ampia e complessa con controllo di tutta la sintomatologia motoria;

VANTAGGI DBS vs intervento di tipo lesivo ( pallidotomia, talamotomia…)

  • Effetti reversibili ( se effetti collaterali si rimuove elettrodo)
  • Effetti graduabili ( variare i parametri di stimolazione)
  • Effetti graduabili ( variare i parametri di stimolazione)
  • Autogestione del programmatore ( in relazione ai bisogni della vita quotidiana)
  • Efficacia mantenuta nel tempo

PAZIENTI CANDIDATI

  • Non TUTTI i pazienti sono candidabili all'intervento;
  • Accurata Selezione del paziente presso “Centri Specialistici”;
  • Pazienti CANDIDABILI:
  • Forma avanzata della Malattia:
  • Scarsa risposta alla terapia farmacologica;
  • Età non superiore ai 70 anni;
  • Non precedenti interventi Neurochirurgici;/li>
  • Assenza di Storia di Grave Depressione;
  • Non portatori di pace-maker cardiaco;
  • Assistenza e disponibilità familiare;
  • Condizioni generali buone

La Terapia Chirurgica DEVE ESSERE considerata COMPLEMENTARE e NON SOSTITUTIVA della Terapia Farmacologica.

2) IMPIANTI CELLULARI INTRACEREBRALI
Approccio logico e affascinante: restaurare la funzione dopaminergica mediante trapianto di cellulenello Striato. Impianti eseguiti e Nuove procedure studiate:

  • Impianto di cellule della Midollare del Surrene ( non sopravvivono nell'ospite);
  • Impianto di cellule mesencefaliche fetali ( sopravvivono. Nel mondo sono stati trapianti più di 100 pazienti). Esistono, tuttavia, problemi etici e pratici;
  • Impianto di cellule neuronali di maiale ( Xenotrapianto). Sperimentazione in America su circa 12 pazienti;
  • Solo sui Modelli Animali si eseguono : impianti di fibroblasti, fibrocellule muscolari; trasferimento di geni direttamente nelle cellule neuronali del soggetto trapiantato, attraverso vettori virali iniettati direttamente.

TERAPIA RIABILITATIVA
E' un cardine della Terapia nella Malattia di Parkinson.
Indicata prevalentemente nei Parkinsoniani in Fase Intermedia della Malattia:
Esercizi di Mobilizzazione attiva e assistita, per l'equilibrio, per la postura, per i movimenti alternati e pendolari).
Nei Parkinsoniani in Fase Iniziale della Malattia si consiglia di mantenere una vita fisicamente attiva.
Nei Parkinsoniani in Fase Tardiva della Malattia utile la mobilizzazione passiva al fine di evitare retrazioni muscolo-tendinee e articolari; inoltre la riabilitazione per la Disfagia e per la Disfonia ( Logopedista).